全新镇痛药的曙光
【试想，如果吃药就可以一时消除一切或大部分痛疼，这个世界会多么神奇。2023年8月3日，《新英格兰医学杂志》的论文，不仅让我们浮想联翩，而更应该饮水思源。
以前镇痛非常有效但是作用于中枢的吗啡，有很强的成瘾性。新药根本完全不同于旧的中枢镇痛药。也不同于传统的外周镇痛药如阿斯匹林。阿司匹林是抑制外周部分痛觉信息等产生。新药依据人类遗传学和分子神经生物学，抑制外周痛觉传导通路。
如果出现非常有效的、无成瘾性的外周镇痛药，很可能不是某些病人需要它，而是全世界每一个人平时都愿备用。新药在药效和副作用都还没有达到人们的希望，但提供了进一步改进的基础，为新型镇痛带来了曙光。
甚至，不能断定它不可能触动我国生物医药产业界放弃跟风“媒体常见病”，而让一些没学过医的从业人员认识到人民对医药的需求面之广远超过一般媒体报道】
中文媒体，经常哗众取宠，把通常的研究论文，都当成突破来进行报道，久而久之，恐怕读者耳朵都要起老茧了。
如果按媒体那样报道生物医学方面的突破，全世界的疾病早就没有了。
科学确实有突破，只是不多，而且不是由媒体能够定义，只有同行科学家能够估计，而且科学家也不能百分之百准确。我自己的准确率不算低，但也不到百分之百，也可以出错，发表意见的时间越快越容易出错。所以，本文也有百分之五的出错率，请事先知悉，免得事后后悔。
痛觉是保护人类的必不可少的感觉。如果没有痛觉，人就难以健康成长。事实上，有非常少的人，因为先天基因突变，缺乏痛觉。一般来说，他们伤痕累累，而且会误解自己的特殊性。有记录，缺乏痛觉的孩子从高楼跳下去，因为把不痛的奇迹误认为预计不死。但，虽然不痛，照样会死：迄今有极少数不痛的人，但没有一个不死的人。
所以，痛觉不仅仅是一般人抱怨的疾病症状，它也有帮助人类的一面。
对痛觉的理解，有一个重要的突破是发现有专门参与痛觉传导的钠离子通道蛋白。这一突破十几年之后，终于有以钠通道为靶点的新药在人类显示一定镇痛效果，特别是有3万倍的靶点选择性。这为出现疗效更好、副作用更低的外周镇痛药带来了崭新的希望。
有正常的神经才是人
人体最重要的是神经系统。其他动物的神经是否最重要，有点说不清楚，例如相对于心血管系统。但对人来说，最重要的肯定是神经系统：假如所有系统都工作，但只要神经系统不工作，我们就不是人。
我们每一个人最关键的不同也在于其特有的神经系统。
神经系统最重要的细胞是神经细胞（还有其他例如胶质细胞），也称为神经元。神经元接受和产生神经冲动，通过神经纤维传导。
神经冲动的离子基础
1781年，意大利科学家Luigi Galvani发现神经纤维可以产生电。
1838年，意大利科学家Carlo Matteucci检测到神经纤维（和肌肉）上的电流。
1841年，德国科学家Emil du Bois-Reymond记录到神经纤维上的负变化，当时称为动作电流，以后着重“动作电位”。
1850年，德国科学家Herman von Helmholtz首先记录到动作电位的传导速度，否定了神经冲动速度神速不可测量的观点。神经系统无论多么神奇，仍然是遵循物理规律的客观事物。
1902年，德国犹太生理学家Julius Bernstein提出神经纤维静息状态时，细胞内钾离子外流，维持细胞内负外正的极化状态。但他误认为动作电位期间，细胞膜对所有阳离子的通透性都增加，导致细胞膜电位为0。
1902年，德国生理学家Ernest Overton提出细胞外的钠离子对于神经的兴奋很重要，也就是钠离子内流可能是动作电位的基础。
1936年，英国牛津大学的John Young使用枪乌贼的巨大神经纤维进行研究。美国哥伦比亚大学的物理学家Kenneth Cole访问Young后学到用枪乌贼巨神经。
1939年，Cole和学生Howard Curtis研究巨神经发现动作电位期间，膜电阻减小，膜电导增加。
英国剑桥大学生理学家Alan Hodgkin访问美国纽约的洛克菲勒大学，得以结识美国科学家Peyton Rous的女儿，以后结婚。Hodgkin还到纽约的哥伦比亚大学与Cole交流，之后跟着Cole在海洋实验室研究枪乌贼的巨神经。
1939年，Hodgkin与学生Andrew Huxley发现动作电位发生时，膜电位并非0，而是逆转为膜外负、膜内正。因为与静息时的内负外正相反，所有称之为去极化。
1939年，Cole和Curtis有同样发现，但发表在1940年。
1942年，Curtis和Cole证明静息电位由钾离子外流造成。
1946年至1947年，Cole实验室发明的后来被称之为“电压钳制”的技术，由其实验室的Marmont单独发表。八十多年来，一般人（包括绝大多数教科书）不知道电压钳制技术的起源，错误地归功于Hodgkin和Huxley，而且找不到应该引用的原始文献（Marmont，1949）。
1947年，Hodgkin和Huxley实验证明，动作电位之后恢复膜电位的复极化过程是由于钾离子外流。
1949年，Hodgkin与犹太学生Bernard Katz证明动作电位是由于细胞外的钠离子流向细胞内所导致。
此后，一般来说，所有的神经纤维的冲动发生和传导都需要钠离子内流。如果没有钠离子内流，就没有动作电位，神经系统就不能传导信号。
细胞膜是脂质双层膜。而细胞膜上面有特别的离子通道，这些离子通道是蛋白质。通透钾离子的是钾通道蛋白，通透钠离子的是钠离子通道蛋白。
1984年，日本科学家沼正作发现第一个编码钠离子通道蛋白的基因。
1987年，美籍华裔科学家叶公杼和詹裕农首先通过研究果蝇的突变基因，发现编码钾通道蛋白的基因。
1998年，美国科学家Roderick McKinnon解析第一个离子通道蛋白质（钾通道）的结构。
区分中枢与外周镇痛的关键实验
痛觉对于保护人类非常重要，没有痛觉的人难以长期健康生活。先天缺乏痛觉的人会出现认知偏差，难以活到成年（Dearborn, 1932；Landrieu, Said and Allaire，1990；Nagasako, Oaklander and Dworkin，2003；Cox et al., 2006）。痛觉又经常让人们难受，人们经常希望能够有镇痛的方法。
一般来说，伤害性刺激由于其物理、化学性质可以特异地激活痛觉神经末梢，由痛觉神经传导信息至脊髓，上传至脑，经过引起痛觉（Basbaum et al., 2009）。通过长期的研究证明，痛觉传导通路与其他体躯感觉如温度、触压、痒的传导通路是分开的，而不是其他感觉过度强烈后成为痛觉（Perl, 2007）。对于痛觉传导神经非常重要的钠离子通道蛋白Nav1.7及其基因SCN9A已被发现，其功能增加的突变导致自发或轻微刺激就出现痛觉（Yang et al., 2004），而其缺失导致无痛（Cox et al., 2006）。因为它是痛觉神经特异的，所以其突变不影响稳定、触压等其他感觉。
镇痛的药物可以在外周发挥镇痛作用、也可能在中枢发挥镇痛作用。
1964年，当时在美国Miles药厂工作的林可胜（Robert KS Lim, 1897-1969）发明了区分药物是在中枢还是在外周起镇痛作用的方法（Lim et al., 1964）（详细见明天文章，镇痛药简史）。
林可胜通过这一优美实验设计建立了鉴定中枢和外周镇痛的一个标准模型，可以鉴定很多药物的外周、中枢差别（Lim，1968）。同时，它证明阿司匹林镇痛作用的位点在外周，是阿司匹林研究的一个里程碑。
阿司匹林是如何在外周发挥镇痛作用的呢?其生物化学机理是抑制前列腺素的合成（Vane, 1971; Smith and Willis , 1971），而有些种类的前列腺素可以刺激痛觉系统的外周神经末梢，因此阿司匹林能够缓解一部分疾病的痛疼。
林可胜的研究结果也支持了此前中国国内科学家邹冈和张昌绍的发现：吗啡在中枢神经系统发挥镇痛作用。
标记的神经纤维通路
对于各种外周感觉来说，由不同的刺激，兴奋不同的神经末梢，再通过神经纤维传导到脑的不同区域。脑对外周信号的加工后，产生各种感觉。
与所有感觉如视觉、听觉、触压、温度一样，痛觉也需要神经纤维传导。
传导不同感觉的神经纤维，除了末梢能够感受不同的刺激外，是否纤维还有不同。一系列研究证明，不同的感觉，有不同的神经纤维传导。其中比较特别的是，传导冷感受和热感受的纤维居然也不一样。
痛觉特异的钠离子通道蛋白
不同离子的通道蛋白不一样，而同一种离子有多种通道蛋白。
没有先验的理由，可以预计传导不同感觉的神经纤维需要不同的离子通道。
所以，发现有特别的钠离子通道蛋白只参与传递痛觉，令人惊讶。
人类遗传学的贡献
人类遗传学是指人进行遗传分析、遗传学研究。
对于一般人来说，研究人类疾病与基因的关系，就是常见的人类遗传学。
1970年代末开始，世界上逐渐发现越来越多与疾病相关的基因。而我国被一群水平很差的人误导，在一群不懂的行政领导支持下，我国对基因测序投资巨大，而真正重要的发现人类疾病基因很少。
在中国罕见参与发现人类重要疾病相关基因的大背景下，也有几个很好的研究工作。其中之一是在痛觉相关基因的发现。
引用我在2018年的微信公众号所写（在2018年之前也写过几次，不在微信上）：
“痛觉是非常重要的感觉，没有痛觉的人，难以存活很久。但世界上，真有缺乏痛觉的人，当然极为罕见。科学上报道第一例缺乏痛觉的人是1932年，迄今也不过十几例。在巴基斯坦发现三个遗传痛觉缺失的家系，都是近亲结婚的家庭。其中一位小孩14岁不到就去世，原因是他没有痛觉，平时经常在街头表演刀刺自己、火上行走，他不能感到痛，但这并不意味着他不受伤害，而是受了伤害不感到痛。一个人如果从来不感到痛，他对世界的理解就会出现偏差。这个孩子后来跳楼，当然他确实不痛，但与常人一样，跳楼会死，他因此去世了。
还有一种病，称为“红斑肢痛症”，患者会自发或者受到轻微的刺激就出现肢体剧烈疼痛、皮肤红、灼热。Waxman的书名，可以视为是“灼热痛”和“火上走”双关语。1966年，美国Mayo医院的医生发现阿拉巴马州有一个较大的家系，5代51人中19位有自发疼痛。1992年，阿拉巴马大学医学院的教授发现同一家系更多病人，29人患病。荷兰遗传学家联系美国阿拉巴马州的医生，获得这一家系多个病人和正常人的DNA样本，进行分子遗传分析，发现病人是因为2号染色体特定段落出现突变，这段含约50个基因，但他们不知道是哪个基因导致自发疼痛。
北京大学第一医院皮肤科的杨勇，发现一家三代有“红斑肢痛症””。他进一步分析了这50个基因，发现包含有一组钠通道基因，而其中SCN9A比较特异的表达在外周神经，与伤害感受有关，是最可能的致病基因。后面的工作证实了他的猜想，他们发现SCN9A基因在家系中每一个病人都有相同的突变，而正常人没有。他们进一步分析散发病人，有一位“红斑肢痛症”病人也在同一基因有另外一个突变。杨勇因此提出SCN9A突变是“红斑肢痛症”的致病原因。这一结论于2004年发表在《医学遗传学杂志》。后续杨勇与Waxman合作，阐明了疾病的发病机制：突变导致SCN9A功能增强，从而对伤害刺激更敏感。
2006年，英国遗传学家在杨勇研究的基础上，专门研究巴基斯坦三个先天缺乏疼痛的家系，三家有六个“病人”，完全没有痛觉。英国遗传学家发现他们都是因为发生SCN9A的功能缺失型突变而失去痛觉感知能力。这些缺乏痛觉的人身体很多伤害，包括小时候自己咬坏了自己。他们都有正常的触觉、压觉、温度感觉、本体感觉。文章发表在《自然》，当年我是看到这篇文章，再追踪得知北大第一医院杨勇老师做出的关键一步。当然，2004年杨勇的《医学遗传学杂志》论文比英国遗传学家的《自然》论文更重要，但《自然》杂志的读者多。
影响痛觉的基因不止一个，但确定SCN9A与痛觉的关系非常有助于理解痛觉传导。
SCN9A基因编码Nav1.7蛋白质，这是钠通道蛋白质的一个组分（专业称为“亚基”）。杨勇的发现，首先表明Nav1.7钠通道是痛觉特异的离子通道。杨勇研究的病人实际是基因突变后，Nav1.7钠通道功能增强，导致自发疼痛。而英国遗传学家研究的巴基斯坦疼痛缺乏的病人所含的遗传突变，导致Nav1.7钠通道功能缺失。所以，两项工作相辅相成，证明Nav1.7钠通道对于疼痛传导非常重要。但杨勇是第一个发现Nav1.7钠通道对疼痛的重要性。杨勇的工作既有国外工作的基础，也有国外工作的继续，但杨勇的工作是关键一步。这一工作既揭示了一个疾病的罹患基因，同时提出了疼痛的一个特异机理，而且提示可以寻找抑制Nav1.7钠通道的药物而治疗疼痛。所以，杨勇的工作意义很大”。
最新研究结果
确定Nav1.7钠离子通道蛋白的痛觉特异性后，全世界药厂扑上去寻找可以抑制它的分子。
后来发现Nav1.7也参与交感神经系统，而Nav1.8和Nav1.9两个钠离子通道蛋白等也特异参与外周感觉传入。所以，这Nav1.8和Nav1.9钠通道蛋白成为全世界大小药厂的热点。
2023年8月3日，美国的《新英格兰医学杂志》发表文章，Vertex药厂发明的VX-548，对Nav1.8有高度选择性（3万倍），在多中心临床试验后显示对人的痛疼有抑制作用，但还有副作用。
这一结果，显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。
这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果。
如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性。
同期《新英格兰医学杂志》发表了美国耶鲁大学Waxman教授对这一结果的述评，也值得阅读。不过，他对于钠通道是谁提出、谁发现的历史搞错了。这是一个很常见的错误，一般人都忽视其他科学家而说是Hodgkin和Huxley，因为他们获得了诺奖、而且1950年代有几篇在神经生理学内部脍炙人口的、每个美国神经生物学研究生都必读的论文。
结构生物学对药物设计的指导性意义
在遗传学确定钠通道对痛觉的重要性之后，结构生物学可以为设计药物提供指导性的信息。颜宁实验室是世界上解析钠通道蛋白的权威。Nav1.8的蛋白质三维结构也是她们于2022年解析的。
其他一堆钠通道的结构（包括1.7）都是她们解析的，估计她们最有设计相关药物的洞察力。当然，中国完全真正全新的药物设计目前还比较少，以仿制为主。但今后可能会在真正创新方面逐渐赶上，特别是有科学基础的时候。微信讨论科学微信中得知，有机化学家参与了VX548的设计。
著名化学家余金权介绍：“研制取代有毒瘾的镇剧痛的小分子药堪称一部血泪史，多少药企豪门在过去二十年先后倒在一二期临床上。我们2013 年啟动和Vertex的合作，用碳氢活化编辑有针对性的创造新的四氢呋喃化学空间，解决了钠离子通道1.8和1.7，1.9，1.4，1.5 的选择性难题。VX548 对1.8的选择性高达30，000，让其他临床分子望尘莫及。上周临床医学权威杂志新英格兰医学总结了VX548 的三期临床结果。
早期合作的论文不受／待见：1.8钠离子通道很难成药；导向碳氢活化没有非导向高大上。最后被多个杂志拒稿后发表在欧洲化学，2016，22，4748。当然回头看，该论文价值连城。我斗胆说一句，我们化学界马户何其多，马骥何其少！我也特别希望该分子用于牙医的三期临床也获得成功，让那些喜欢嗐喷的马户们在拔牙时体会到导向碳氢键的意义和用途”。颜宁也许有更多想法，也许余金权与颜宁合作会设计、合成出更好的外周无成瘾性镇痛药？
部分参考资料：Tsou K and Jang CS(邹冈，张昌绍)(1962) 脑室内或脑组织内微量注射吗啡的镇痛效应．生理学报 25:119-128.Tsou K and Jang CS (1964) Studies on the site of analgesic action of morphine by intracerebral microinjection. Sciencia Sinica 8:1099-1109.
Lim RK, Guzman F, Rodgers DW, Goto K, Braun C, Dickerson GD and Engle RJ (1964) Site of action of narcotic and non-narcotic analgesics determined by blocking bradykinin-evoked visceral pain. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie 152:25-58.
Yang Y, Wang Y, Li S, Xu Z, Li H, Ma L, Fan J, Bu D, Liu B, Fan Z, Wu G, Jin J, Ding B, Zhu X, Shen Y (2004).Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia. Journal of Medical Genetics 41:171–174.
Cox JJ, Feimann F, Nicholas AK, Thornton G, Roberts E, Springell K, Karbani G, Jafri H, Mannan J, Raashid Y, Al-Gazali L, Hamamy H, Valente EM, Gorman S, Williams R, McHale DP, Wood JN, Gribble FM and Woods CG (2006) An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 444:894-898.
Huang et al (2022) Structural basis for high-voltage activation and subtype-specific inhibition of human Nav1.8. Proc Natl Acad Sci U S A. 119:e2208211119.
Huaizong Shen, Dongliang Liu, Kun Wu, Jianlin Lei, Nieng Yan (2019) Structures of human Nav1.7 channel in complex with auxiliary subunits and animal toxins. Science, 363(6433):1303-1308.
Xiaojing Pan, Zhangqiang Li, Qiang Zhou, Huaizong Shen, Kun Wu, Xiaoshuang Huang, Jiaofeng Chen, Juanrong Zhang, Xuechen Zhu, Jianlin Lei, Wei Xiong, Haipeng Gong, Bailong Xiao, Nieng Yan (2018) Structure of the human voltage-gated sodium channel Nav1.4 in complex with β1. Science, 362(6412): eaau2486.
Huaizong Shen, Qiang Zhou, Xiaojing Pan, Zhangqiang Li, Jianping Wu, Nieng Yan (2017) Structure of a eukaryotic voltage-gated sodium channel at near-atomic resolution. Science, 355(6328): eaal4326.
微信公众号文章：
有关痛觉的神经通路介绍，见：疼痛（作者北大医学部万有）、二十世纪中国生命科学最佳研究生论文、林可胜的实验设计
有关离子通道的有趣，还可见：离子通道再显神奇：感觉的分子机理
镇痛的药物可以在外周发挥镇痛作用、也可能在中枢发挥镇痛作用。