早在对经历过“荷兰大饥荒”的人群研究中，就发现亲本的膳食情况可能会对后代造成终身性的健康影响。饥饿导致父亲精子中的DNA甲基化发生重编程，部分与生长发育相关的位点甲基化降低，并遗传给了后代。降低的DNA甲基化水平促进了基因表达，使饥荒经历者的后代倾向于存储脂肪。然而，在不缺乏食物的时代中，这些亲本留给后代应对饥饿的“表观遗传记忆”却让人更易患上肥胖等代谢类疾病。这种不改变DNA序列，仅通过表观遗传机制影响后代基因表达，传递性状的遗传方式被称为“跨代表观遗传”。
近年来，越来越多的研究聚焦于亲本受到的环境刺激对后代发育及代谢的影响。人们也开始关注到一些特定的经历，如不良饮食、童年创伤及压力等能够对脑内神经元进行表观重编程，并逐步探索是否存在行为的跨代表观遗传。目前已有少量证据表明亲本的创伤性记忆和压力都能影响后代的行为，但不良饮食对后代行为的影响机制尚不清晰。因此，寻找并揭示饮食诱导行为跨代表观遗传的机制对于该领域的发展具有重要的现实意义和理论价值。
甜食能给人带来愉悦，但摄入过量的糖分却会引起肥胖、糖尿病、心血管病、龋齿及骨质疏松等诸多疾病，消耗了大量的医疗资源。长久以来，人们高度关注高糖饮食暴露引发的健康问题，并担忧其对后代的持续影响。
2023年9月，深圳湾实验室王立铭课题组、重庆大学黄锐课题组及中南大学湘雅医院袁凯课题组合作在eLife杂志发表文章“Exposure to high-sugar diet induces transgenerational changes in sweet sensitivity and feeding behavior via H3K27me3 reprogramming”，该研究发现祖先高糖饮食暴露抑制果蝇的甜味敏感性及摄食行为，并阐明通过母系生殖细胞将行为的改变持续传递多代的表观遗传学机制。
作者在果蝇中发现，祖先的高糖饮食暴露不仅可以降低自身的甜味敏感性及单次进食量，还能持续的遗传多代。并且，虽然高糖饮食使雌性和雄性亲本产生了相同的行为改变，但有且仅有经历过高糖饮食暴露的雌蝇能够将行为的改变传递给后代。高糖饮食暴露使雌性亲本生殖细胞中的H3K27me3修饰增强，其中部分位点的H3K27me3高甲基化在经历过受精作用和早期胚胎发育的表观重编程后仍被保留。果蝇中H3K27me3的形成需要PCL-PRC2复合物，其中PRC2的亚基E(z)是H3K27me3组蛋白甲基转移酶，转录因子Pcl对于高甲基化水平的H3K27me3的维持不可或缺。祖先的高糖饮食暴露使子代果蝇的Pcl表达上调，破坏生殖细胞中Pcl及E(z)活性均可阻断摄食行为缺陷的跨代表观遗传。这说明维持这一行为缺陷的跨代传递需要H3K27me3修饰参与。同时，抑制H3K27me3的升高可以恢复甜味觉神经元Gr5a+的活性，使其甜味感知恢复正常，说明H3K27me3可直接调控摄食行为。对升高的H3K27me3位点进行分析筛选后发现，转录因子Cad 启动子区的修饰增强，最终导致成虫阶段Cad基因的表达下调，抑制了甜味觉神经元Gr5a+的活性，造成后代的甜味感知和摄食行为缺陷。
总而言之，这项研究在果蝇系统中发现并阐明了一种新的行为代际表观遗传机制，拓展了行为跨代表观遗传学的分子机制研究，同时有助于进一步了解不均衡饮食的长期健康风险。
这项研究由浙江大学生命科学研究院博士生杨洁、中南大学湘雅医院精准分子医学研究所博士生唐瑞君、浙江大学本科生陈诗烨及研究助理陈屹楠共同完成。深圳湾实验室分子生理所副所长、资深研究员王立铭教授、重庆大学医学院黄锐教授及中南大学湘雅医院精准分子医学研究所研究员、湘雅医院临床生物样本中心主任袁凯教授共同负责了该项目的指导工作。王立铭教授课题组致力于代谢调控的神经生物学机理研究，欢迎对该领域研究感兴趣的本科生、研究生应聘研究助理/博士后的科研岗位。
原文链接：
https://elifesciences.org/articles/85365
课题组主页：
https://www.szbl.ac.cn/scientificresearch/researchteam/2594.html
岗位招聘：
http://muchong.com/t-15487446-1
来源 | 王立铭课题组