斯坦福校长有关论文被质疑,造假问题不在蒲慕明实验室

 

斯坦福大学校长Marc Tessier-Lavigne的实验室有几篇论文受质疑和调查。‍例如2023年1月5日的《细胞》杂志上的“关注”。

有些华人意识到(包括有微信公众号),其中有两篇被质疑文章的共同作者含现在中国科学院神经科学研究所的蒲慕明教授。2023年1月5日被关注文章的作者中也有蒲慕明,而且列在最前面的是蒲慕明实验室的。但蒲慕明并非这篇文章的通讯作者。

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有些人注意到被质疑的有些文章的实验应该是蒲慕明实验室的特长,例如有人寄给我:

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从而怀疑蒲慕明实验室造假。

实际这是误会。虽然这一实验方法是蒲慕明实验室发明并在当时常用的,他们教过其他实验室的人用。例如现任斯坦福大学校长当时实验室就有人专门学过蒲慕明实验室的这一技术。被质疑的好几篇文章都是这个人的,我们行业中一般估计是这个人有问题。而不是蒲慕明实验室。

上海的四个与蒲慕明有关的神经科学机构(临港实验室、重组中的国家神经科学重点实验室、上海脑中心、科学院上海神经所)内部矛盾比较大,也有人提出有关质疑。蒲慕明二十年来也让国内外神经科学界不少人有意见,这次也有多个人找我,专门怀疑和批评蒲慕明实验室陷入斯坦福现任校长原实验室被质疑造假的文章。

我认为,这些文章中被质疑的造假问题都不是蒲慕明实验室造成的。

我多次公开批评蒲慕明对国家脑科学计划的经费管理有问题。但这不影响我们客观评价蒲慕明实验室是否出现过学术不端的问题。

无论从专业领域、还是了解的时间长度,恐怕我都是华人中对此最有发言权的。

斯坦福校长被质疑的文章,是十几二十年前的文章,都是有关轴突导向(Axon Guidance)。这些问题发生的时候,通讯作者(Marc Tessier-Lavigne)不在斯坦福大学,而是在旧金山加州大学(UCSF)。当时蒲慕明的主要工作也还在美国。当时,我实验室也研究轴突导向。

神经系统需要准确地连接神经,才能正常运行。这一点一般人都理解,才会批评其他人“搭错了神经”。

研究神经纤维走向的分子机理,是神经发育最重要的问题之一,这一领域曾被认为可以获诺贝尔奖。

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这一领域的先驱是西班牙科学家、现代神经生物学之父Ramon y Cajal,他于1890年发现生长锥,1892年提出化学向性学说。

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1910年,美国耶鲁大学的Ross G Harrison首先成功地体外培养神经细胞,并观察到轴突的生长。

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1963年,加州理工学院的Roger Sperry依据十几年的漂亮实验研究,提出化学亲和力假说。

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认为两个相连的神经细胞之间有化学亲和匹配,具体就是突触前的轴突与其连接的神经细胞之间有特定的亲和力。这一假说,后来被广泛证明。

Cajal因为提出神经细胞学说而获1906年诺奖。Sperry因为1963年与研究生Michael Gazzaniga共同提出左右脑半球功能而获1981年诺奖。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

因为破解遗传密码而获1968年诺奖的Marshall Nirenberg在1970年代末曾经试图用单克隆抗体的技术破解轴突导向的分子机理。

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德国分子生物学家Frederich Bonhoeffer从1970年代后期开始,用视神经研究轴突导向的分子机理,通过巧妙的实验设计,加上强有力的生物化学方法,终于在1995年分离纯化到后称为ephrin的排斥性导向分子。这一分子在1995年也由哈佛医学院的John Flanagan用分子生物学方法找到。‍‍‍‍

Ephrins及其受体Eph在视网膜及其投射的下一级分别形成对应的浓度梯度,为Sperry的化学亲和力假说提供了完美的分子解释,虽然这一亲和力不是吸引力而是排斥力。‍‍‍‍‍‍‍

宾州大学的Jonathan Raper于1987年提出导致生长锥萎缩的活性,他的博士后罗玉麟于1993年第一个分离纯化到萎缩分子,collapsin,1995年罗玉麟与Raper、以及加州大学Corey Goodman实验室证明它也是排斥性导向分子,而且是一个家族,后来被改名为Semaphorin家族。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

霍普金斯大学生物系的Edward Hedgecock于1985年开始,用线虫进行遗传筛选,发现了多个影响轴突导向的基因。1990年,他实验室仔细分析了其中三个主要的基因UNC5、UNC6和UNC40,明确了UNC6编码导向分子,UNC5和UNC40编码UNC6的受体。1992年他实验室克隆了UNC6,预测了其编码的蛋白质。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

1988年,Marc Tessier-Lavigne在美国哥伦比亚导师Tom Jessell实验室做博士后期间,确立了脊髓发育前体神经管的底板的吸引性导向模型。MTL到旧金山加州大学(UCSF)任教后,带领两位博士后,集中精力用鸡胚脑进行生物化学实验。1994年他实验室发表两篇背靠背的Cell论文,分离纯化到netrin,其蛋白质序列与UNC6类似。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

1999年,UCSF的Marc Tessier-Lavigne实验室、伯克利的Corey Goodman实验室,和当时在美国圣路易斯华盛顿大学我的实验室,背靠背三篇Cell文章,发现分泌型蛋白质Slit是排斥性导向分子,其受体为Goodman实验室1998年发现的Roundabout。此后不久,Case Western的一位博士后胡怀宇,在实验室教授不支持的情况下,通过坚持几年的生物化学分离纯化,也在1999年发表了Slit。

至此,轴突导向的四大分子家系(Ephrins,Semaphorins,Netrins,Slits)全部被发现。‍‍‍

显然,发现轴突导向分子最重要的三位科学家是Frederich Bonhoeffer、Edward Hedgecock和Marc Tessier-Lavigne。‍‍‍‍‍

Marc Tessier-Lavigne实验室特别高产,后面还有很多研究,并培养很多高质量的博士后,包括华裔的何志刚(长年在哈佛医学院)、邹益民(长年在UCSD)等。‍

但是,任何一个有过很多人的实验室,都难以保证个个质量都高。最近被质疑文章的第一作者就是在当时也不被很多人看好。她不是蒲慕明实验室的人。

例如,我熟悉2001年Science上有关Slit的那篇被质疑文章。当时蒲慕明实验室就有学生对我说他们都不相信(这位中国的博士,后来在美国任教),因为用的是蒲实验室发明的技术,而通过估计这一技术做一次实验需要多少时间,可以推算MTL实验室那位第一作者不可能有这么多时间做过文章所说过的实验。‍‍‍‍‍‍‍‍那位第一作者,如果我记忆没错的话,是德国女科学家。见过的同行都感觉她不聪明,但从一个大实验室出来发两篇Science,就会有很多学校面试她。面试的时候,她回答不出大部分问题。所以没有几个offer,但耶鲁大学给了。后来应该是没有拿到tenure。

我估计蒲慕明实验室在MTL的部分文章上面为共同作者,很可能也是因为教了MTL实验室如何做那个实验。能够做那个实验的实验室极少。用蛙的神经细胞进行体外培养。说起来,我实验室可以做蛙,但我们都没有做这种实验,认为不容易。‍‍‍‍‍‍

MTL其他被质疑的文章,一般是说Western蛋白胶图片有问题。而那时起源电生理的蒲慕明实验室不做这种属于生化的实验,所以这种图片不会来自蒲实验室。

蒲慕明实验室在轴突导向的工作主要是细胞内环核苷酸的作用。与MTL的这几篇合作,应该都不是蒲实验室为主,事实上蒲慕明也都不是通讯作者。‍通讯作者正好是那位德国科学家。她到Yale后,不需要做第一作者。

总而言之,蒲慕明及其实验室在与MTL合作的研究论文中,应该没有问题。‍‍

当年的俊杰MTL被实验室的人坑,也是冤枉。他后面这些文章可以都扔了不要,不会影响他的科学贡献。

所以,有时候,文章太多了也不一定好。

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