每个人的感情范围和流露程度不同。
杨振宁先生的长子在一个录像中说,如果一般人的感情范围是2到8,我父亲只有4到6。也许就是中文形容的“平静如水”?
1991年至1994年,我在哈佛的博士后导师Douglas Melton(莫尔顿),属情绪表露很少的人。
昨天,也就是2021年11月27日,《纽约时报》报道莫尔顿,引用他的最后一句话是:很多泪水和拥抱。
比较出人意料。
训练有素的学者
1953年,莫尔顿出生于芝加哥北郊。
1975年,莫尔顿毕业于伊利诺大学香槟分校(UIUC)。
以上似乎看不出特别,但他于1975年入选马歇尔学者,从此记录非常突出。
英国有两个美国人最难入选的奖学金:1903年开始的罗兹学者,和1953年开始的马歇尔学者。
罗兹学者历史悠久,好像需要参议员推荐,每州每年两人,但只能在牛津大学读书。入选的有年轻时的克林顿等。华人可能第一位罗兹学者是钱学森的堂侄钱永佑(Richard Tsien,生理学家,原斯坦福大学生理系主任、纽约大学神经科学研究所所长)。
罗兹学者近年进入中国,好像是一些奇特的方法遴选,其中学者很少参与遴选,选的似乎也是能说会道为主。
马歇尔学者是英国感谢美国国务卿乔治·马歇尔发起的马歇尔计划对于欧洲二战后重建的功劳。钱学森的堂侄钱永健(Roger Tsien)有可能是华人第一位马歇尔学者。马歇尔学者可以在英国多个大学,比较多选择的是剑桥。
莫尔顿于1975至1977获剑桥的科学史学士,其后跟John Gurdon做研究生,1980年分子生物学博士。Gurdon主要是研究胚胎发育,2012年诺贝尔奖。
英国的教育,对个性平静的人,特别显效,会显得特别聪明。(当然性格不匹配的,学起来就很奇怪。曾经碰到一位西班牙人,他学英国的做派,并用双重否定,听者老觉得有个西班牙人穿了英国外衣。)
有人怀疑,诺贝尔奖委员会给Gurdon发奖,有一个因素是很多人认为Gurdon很聪明,想方设法给一个奖。Gurdon的研究是五十年代末。2006年日本的山中伸弥研究干细胞的因子后,有人把他们两人组合起来。山中伸弥的研究,听上去意义很大,但作为应用,不要说在2012年还太近,就是今天也仍然难以说清楚落地的情况。而那些因子,并非内源的生理需要。所有,如果没有Gurdon年龄的迫切,恐怕没有很好的理由不能让山中伸弥的奖等上十几二十年。
莫尔顿在英国的教育,一方面使他在刚刚兴起的分子生物学技术方面有非常好的训练,一方面也开始用了蛙的卵母细胞,因为蛙卵是Gurdon一辈子使用的样本。而且,莫尔顿与英国式的交流模式很相容。
莫尔顿的研究中有多个非常突出的成就。但因为有英国模式,有时不突出的研究也让人感到聪明。我自己就是因为听他讲学术报告,觉得他非常聪明,而申请他实验室做博士后。但一旦进入领域,很快发现我听他的那次,其实讲的内容虽然在Nature发表(341:33-38),研究的意义并不大,只是能够讲故事、发文章。这篇文章对于科学毫无意义。当然,莫尔顿并非长期追求这类,而是年轻时也偶有这样的文章,不像今天的海内外华人生物学家,追求讲故事而不在乎科学意义的文章遍地都是,而且不以为耻、反以为荣。
年轻有为的才俊
莫尔顿在分子生物学和发育生物学,都有杰出的成就。
在分子生物学,他最重要的可能是1984年发明SP6转录酶(Nuclear Acids Research 12:7035-7056)。SP6与T3、T7并列,是我们一般在体外转录使用最多的三个酶。
莫尔顿在发育生物学的第一个重要工作,是1985年发现特异表达在卵细胞一侧的mRNA(Cell 42:769-777)。发育生物学认为卵细胞及受精卵分子分布不均匀,而且两栖类的卵细胞“植物极”可能有信号指导其他部位的发育。莫尔顿用差减的方法,找到了植物极特异的mRNA,他们命名为Vg1。这一基因可能参与胚胎发育,而其表达的图,漂亮到很多人过目不忘,我长期用于讲课。
莫尔顿揭示神经诱导的分子机理。他和博士后于1994年发表两篇Cell文章,提出神经诱导是抑制去抑制的过程(Cell 77:273-281,Cell 77:283-295),改变了此前人们对于诱导的简单看法,教科书为此改写。
莫尔顿于28岁任哈佛大学生物化学和分子生物学系助理教授,31岁任副教授,35岁任教授,42岁当选美国科学院院士,46岁任哈佛讲席教授。
他实验室的力量很强。我在的那些年,以及之前,他的博士后都是自带经费,不需实验室发工资。他的博士后,有冯诺依曼的外孙、诺奖得主的弟弟。现任哈佛医学院遗传系主任Cliff Tabin是他以前的博士后,年龄只小他一岁。
莫尔顿创办哈佛大学干细胞研究所,大家认同。但他推动成立干细胞系,有很大争议。反对方认为干细胞不宜成为系,有些人因此离开哈佛。
产业应用的成效
莫尔顿的SP6有专利,并以此开始生物技术创业。
莫尔顿的创业或参与创业,真正用他自己发明的技术和自己的科学专长,而不仅用自己的名誉。
他的企业有多个,其中两个很引人瞩目。
1987年,他与其他两位科学家、一位年轻的医生,创立了Gilead(吉利德)。这一企业,是他们三位科学家专长的反义RNA为技术支撑,而年轻的医生直接投身管理企业。吉利德的这一技术后来效果不好,1995年把技术卖了。但吉利德坚持两点:1)不卖自己,2)传染病领域。
西方大多数生物技术企业,其目标就是卖个好价钱,卖给大药厂。这一做法,与美国和西方金融界在生物医药产业的做法有关。1970年代以来,很多药厂是被金融杠杆逼迫而兼并。兼并可以看上去很快降低成本,增加体量,给金融投资带来立即的回报,但实际推动作用微乎其微。是没有进步情况下金融界给自己设计的赚钱方法。如果没人敢于突破,就显得是正确的,如果有人不信邪,这种自私的设计就不一定站得住。
吉利德坚持卖艺不卖身,相信自己。虽然它也曾眼花,但基本坚持在传染病,特别是病毒性传染病深耕,才能创造奇迹。2011年11月,吉利德以110美金收购一个不到一百人的团队,后者每年亏损8、9千万美金,而要价奇高。与吉利德竞争的是大药厂,而大药厂只出价70亿美金。吉利德敢于以小博大,敢于开出高价,是因为它对于病毒性疾病有深刻的理解,而不像大药厂貌似委员会人人有投票权、不懂行也可以言之凿凿、而不需要特别负责。
吉利德收购Pharmasset之后,一年之内其收购部门的药物得到美国药监局(FDA)的批准,24个月销售收回全部成本。这个药物,不仅是企业的奇迹,而且是病毒药物的奇迹:有效率极高,有人形容是吃一个好一个。
吉利德推出第一个新冠病毒治疗的药物,虽然疗效有限,但它来自吉利德也是有背景的。
子女患病的痛苦
莫尔顿的女儿Emma出生于1987年。
儿子Sam出生于1991年。
Sam半岁被发现患糖尿病。
当时风华正茂的莫尔顿,非常难过。
他决定转向。
他的实验室逐渐开始研究胰腺发育,后转为专攻胰岛干细胞。
等我们这批博士后也研究生离开后,莫尔顿实验室再招收的人都做胰腺。
莫尔顿的女儿14岁时,也患糖尿病。
一型糖尿病发病最早的是13岁左右,而半岁发病的极为罕见。一般来说,非常难以到成年。
莫尔顿和夫人通过艰难的努力,让子女成长。
Sam是哈佛数学系的本科生,现在是研究生。
Emma毕业于华盛顿大学法学院,现在是Boston一家医院的律师。
投身治疗的曲折
莫尔顿多方面努力。
他多次在公众场合,包括美国国会,力促有助于科学研究的政策。例如,右派的小布什政府禁止政府经费资助胚胎干细胞研究,莫尔顿据理力争。得不到政府支持,他就另开实验室,用私人机构的经费,制造出人胚胎干细胞免费提供给全世界的研究人员。
他实验室研究如何制造能够分泌胰岛素的beta细胞。这一过程,也历尽艰辛。其中,2013年一篇Cell文章,后来撤稿,成为广为报道的新闻。这是他几十年研究生涯唯一一次遭遇如此羞辱。但是,与我国目前绝大多数死不认错、甚至对于批评者倒打一耙不一样,莫尔顿不是掩盖、更不是抵赖,而是与批评者合作,之后发现确实是自己实验室出了错误, 2017年公开撤稿。
莫尔顿带领实验室继续努力。
2014年,他们实验室在Cell发表一篇论文,发明用人类干细胞制造beta细胞的方法(Cell 159:428-439),在老鼠糖尿病模型有效。
他成立了公司,以子女命名:Semma。
公司的技术推进,令另外一家公司大感兴趣。2019年,Vertex公司以9.5亿美元收购Semma。
Vertex收购后,继续推进,并应用于病人。
2021年11月27日,《纽约时报》报道第一个病人的效果。这是一个因为患病而难以维持工作和生活的病人(Shelton)。病人被工作单位辞退,而前妻因为太同情他,而收留,让他不要出门,因为经常突然患病倒地、撞墙,等等。
Shelton用了莫尔顿实验室发明,经过Semma和Vertex推进的beta细胞后,Melton本人不知道效果如何。所以,当Vertex要给他报告的时候,他认为大概效果不佳,需要他再鼓励Vertex公司的人,争取他们继续努力。
结果,Shelton的效果出奇的好。
莫尔顿不仅喜笑颜开,而且回家告诉妻子、子女。这样就有题目那句话,他避免说细节,就说,“有很多泪水和拥抱”(let’s just say there were a lot of tears and hugs”。
病人Shelton说自己出院后看到检验结果哭了。“我只能说‘谢谢您’”( “the only thing I can say is ‘thank you’ ”)。
任重道远的医疗
各种疾病影响很多病人,我们没有人敢说自己一生不会生病。
各种疾病影响很多家人,我们一般都有亲友患病。
各种疾病影响人类社会,不分地域、人群、国家,我们都受影响。
社会经济状况的提高,生活环境的改善,是疾病建设的一个重要原因。
疫苗的发明,是减少疾病的第二大原因。
抗菌药物的发明,是减少疾病的第三大原因。
其他各种药物和治疗方法,也有贡献。
但是,众所周知,还有很多疾病,我们难以治疗,有些甚至束手无策。
我们需要更多的科学,更好的技术,逐渐解决现有的疾病。
干细胞技术,能否根治糖尿病,目前还不能定论,能否治疗其他疾病,一般也还没有落地,但有曙光初现令人重燃希望。
基因相关技术,突飞猛进,在一些方面能够带来根本性改善,一些方面还需要很多科学家和技术人员的努力。
化学药物,仍然在很长时间是治疗的主流。
我国生物医药产业,在以毕井泉为代表的优秀政策制定者领导下,在各方面的推动下,第一次起飞。
虽然比美国相应晚了近50年,但终于第一次小起飞了。它还会出现上上下下的波动,但总体将越来越好。
我国的生物医药产业,从引进、吸收、合法收购、仿制为主的今天,也终将逐渐走向真正创新为主的道路。
我国科研人员,也不会永远只被金融和资本牵着鼻子,而终将迎来科学支撑我国生物医药产业的时代,逐渐改善越来越多我国病人的健康、提高家庭的幸福、社会的安定、国家的发展、人类的进步。