诺贝尔奖程度工作判断二十年：希望后辈科学家能普遍提高判断能力

【很多人误认为我推荐屠呦呦获诺奖，而没有意识到判断屠呦呦的工作值得获奖是我公布的多个对于科学水平的判断之一。

二十年前的2002年10月6日，我第一次公布自己认为研究程度值得诺奖的生物医学方面的研究及其科学家。

其实早在1995年就介绍过瘦素，而在1998年，我科普过可能获诺奖的细胞周期工作。细胞周期已于2001年获奖，瘦素的发现也值得获奖。

而在2002年以后多次更新、补充2002年的判断：（2007，2008，2009，2010，2011，2014，2018）。

其中，2008年对下村修和钱永健的工作介绍公布后4天，他们获得当年的诺奖。

2009年在《南方周末》发表“预计：中国30年内将出现多项值得获诺贝尔奖的工作”。

2018年之后，因为担任加拿大Gairdner大奖医学委员会委员，该奖与诺奖有相当程度的重叠，我不仅参与评审而且可以看到一个较长的名单，所以不再公布自己在2018年之后的判断，因为已经不是独立的判断，而是很难区分独立判断和受影响较大诺奖的人们的影响后的判断】

2002年

二十一项值得获诺贝尔生理或医学奖的工作及科学家

（判断21项，其中一项误判。

至2022年，超过十项已经获奖，该文介绍的科学家中15人已获奖）

2009年

预计：中国30年内将出现多项值得获诺贝尔奖的工作

2009年

超男研究生

旧金山加州大学（UCSF）药理系主任Ron Vale（他现在休斯医学研究所工作）

（2009年这篇介绍的原因是认为Ron Vale的工作值得诺奖）

2010年

对2002年文章的补充

瘦素（leptin）洛克菲勒大学Jeff Friedman

表观遗传学（epigenetics），David Allis

光遗传学的技术

1995年

控制体重的基因和治疗肥胖的可能

华盛顿大学饶毅

美国纽约的洛克菲勒大学是生命科学研究有很多贡献的中心之一。该校的杰弗里·弗雷曼教授(Jeffrey Friedman)的实验室，花了七年时间拿到了ob分子，它编码的蛋白质产物叫“瘦素” (leptin)

1998年

细胞分裂的分子原理

——一个值诺贝尔奖的科学领域

华盛顿大学

中国科学院

饶毅

美国西雅图的华盛顿大学哈特沃(Leland Hartwell)

英国牛津大学的勒思(Paul Nurse)

美国科罗拉多大学的马勒，和加州大学圣迭哥校区的纽波特

循环素是1983年英国的汉特（Tim Hunt）实验室最早从海洋无脊椎动物中找到的

（本文于1998年发表于《科技日报》, 介绍的Hartwell、 Nurse 和Hunt获2001年诺贝尔奖）

2008年

美妙的荧光分子与好奇的生化学家

2008年10月4日星期六写

2008年10月5日星期天《科学网》

2008年10月6日星期一《科学时报》发表

2008年10月8日星期三，下村修、钱永健、Chalfie获得诺贝尔化学奖

2010年

哈佛教授施扬

施扬的经典文章:

2010年4月12日

(这篇简介，包括认为David Allis值得诺奖)

2011年

男人

---介绍Tom Steitz

(这篇简介，包括认为诺奖得主Tom Steitz的妻子Joan Steitz的独立工作早于Tom值得诺奖)

2011年

中药的科学研究丰碑

饶毅1 黎润红2 张大庆2

这篇文章评价屠呦呦和张亭栋的工作值得获奖

（屠呦呦获2015年诺贝尔医学或生理学奖）

2013年

国产博士的记录

这篇文章介绍了旧金山加州大学（UCSF）的David Julius1997年对于TRP通道家族的突破性工作，并明确提出“如果没有结构分析，Julius可能单独获诺贝尔生理或医学奖”。“Julius与程亦凡获诺贝尔化学奖的可能很大”。

（2021年, 本文所介绍的David Julius诺贝尔医学或生理学奖）

2014年

施一公因Aminoff奖与瑞典国王第一次握手

2014年3月31日，施一公教授从瑞典国王手中接过国际上结晶学的最高奖Gregori Aminoff，乃名至实归。

这篇文章提出：瑞典皇家科学院也是决定诺贝尔化学奖的机构，我还期待着施一公与瑞典国王“第二次握手”，并好奇最后是以其晶体学、电镜、还是其他研究：才华横溢的施一公不会只有一个重要工作”。

2017年

勇气和运气：生物钟的分子研究

这篇文章介绍

“研究生物钟最重要的六位科学家都在美国，其中五位研究果蝇，一位研究小鼠。加州理工学院的Seymour Benzer（1921-2007）和Ronald Konopka（1947-2015）开创生物钟的基因研究，发现第一个生物钟基因period（per）。两个团队克隆per基因：洛克菲勒大学的Michael Young（1949-）领导的实验室，Brandeis大学的Michael Rosbash（1944-）和Jeffrey Hall（1945-）两个实验室合作的团队，他们都还发现调控生物钟的更多基因。哺乳类生物钟基因研究的突破来自当时在美国西北大学、现在西南医学中心的Joseph S Takahashi（高桥,1951-）”。

并提出：“一百多年来，科学家们因研究果蝇而获1933、1947、1995和2011年四次诺贝尔奖。如无意外，生物钟的研究将让果蝇再度引人瞩目”。

（2017年, 本文所介绍的研究生物钟机理的六位主要科学家中的三位（Young，Hall and Rosbash）获诺贝尔医学或生理学奖，

两位（Benzer and Konopka)已经去世

2017年

离子通道再显神奇：感觉的分子机理

这篇文章再次介绍“1997年，加州大学旧金山校区的David Julius发现第一个对热敏感的分子，结果是Trp离子通道家族的成员之一”，并明确提出：“Julius的工作，与诺奖工作不相上下。他会独得，还是和谁共享？与研究Trp的其他人共享、还是与研究Piezo和TMC的科学家共享？”

（2021年, David Julius 与发现piezo的Ardem Patapoutian获诺贝尔医学或生理学奖）

15篇文章中14篇的全文如下（参考文献从略）

2002年

二十一项值得获诺贝尔生理或医学奖的工作及科学家

又到十月，是诺贝尔奖宣布获奖人的季节。2002年诺贝尔生理或医学奖将在明天(10月7日)宣布。虽然评选委员会以外的人不能预计谁当年会得奖，一般来说，有相当一些人自己有判断，哪些人及其工作值得获奖。就诺贝尔生理或医学奖来说，医学常有一些和临床有关的不容易预计，基础的多半大家公认，但是有时也出大家意外的，所以只可以列一个不全面的单子，这些人和工作在2002年10月6日前已经值得得奖，但是还没有得，由这个名单的长度也可以知道，因为这些突出工作的数量也就决定了他们不可能都得奖。后面几个工作，第19,20项可能因为时间过去而得不到，第21项很可能过一些时间再给(比如等十年也不算久)。如果明天的名单里有以下科学家，也不会奇怪。我还要说明一下，这样的预计不是特别难，能做这样预计的人成百上千，因为这是评价已经做出的研究。而预计未来研究领域和方向，则难。

Mario Capecchi(美国尤他大学U. Utah)，发明基因剔除技术，肯定值得得奖，可能和其他1,2个做基因剔除(Oliver Smithies)或转基因动物的人合得，也有可能和第一个做出鼠胚胎干细胞的Gail Martin(美国旧金山加州大学UCSF)合得。

（2007年，Mario Capecchi和Oliver Smithies获医学或生理学奖）

2. Bob Horvitz (美国麻省理工学院MIT)，细胞凋亡的遗传机理，可能合得者是：AH Wylie或JFR Kerr其中之一(细胞凋亡的概念和电子显微镜下形态变化特征)，Susanne Cory或Stanley Korsmeyer之一(Bcl-2在细胞凋亡中的作用)。得州大学西南医学中心的王晓东也有可能(细胞凋亡的生物化学机理)。另外如果不以细胞凋亡来看，而以线立体新的功能来看，王晓东和Korsmeyer(甚至La Jolla癌症研究所John Reed)也是一个可能组合。

（2002年,Bob Horvitz获医学或生理学奖）

3. Mark Ptashne (美国纽约凯特菱癌症研究中心Sloan Kettering),基因调控的机理，发现第一个转录因子：原核细胞(细菌)的lamda抑制子。可以单独，也可和Bob Tjian (钱泽南，UC Berkeley)合得。Ptashne做真核细胞转录调控的研究中，有北大留学生马俊的工作。

（2006年，斯坦福大学的Roger Kornberg获化学奖）

4. Elizabeth Blackburn (美国旧金山加州大学UCSF)和Carol Greider (美国霍普金斯大学Johns Hopkins)，端粒子和端粒酶，Blackburn主要发现在UC Berkeley做，Greider那时是她的学生。另外有复旦的留学生于国良在他实验室做过早期一些工作。

（2009年，Blackburn, Greider and Jack Szostak获医学或生理学奖）

5. Roderick MacKinnon (美国洛克菲勒大学Rockefeller)，钾离子通道的结构，可以单独，也可以合得 (不确定合得者，如果就钾通道而言，旧金山加州大学UCSF的Lily Jan叶公杼和YN Jan詹裕农有可能；如果广义地给离子通道，美国西雅图华盛顿大学University of Washington的Bertil Hille有可能)。

（2003年，MacKinnon and Peter Agre获化学奖）

6. Y. W. Kan 简悦威 (美国旧金山加州大学UCSF)，第一个提出可以用限制性内切酶片断多态性跟踪人类基因变异，使人类遗传学进入新时代，可以合得，也可以单独。

7. Eric Lander (美国麻省理工学院MIT)，John Sulston (英国剑桥Cambridge,UK)，Bob Wasterson (美国圣路易斯华盛顿大学Washington University)，基因组研究。

（2002年,John Sulston获医学或生理学奖,但不是因为基因组研究，而是因为线虫研究）

8. Roger Y. Tsien 钱永健(美国圣跌哥加州大学UCSD)和 Douglas C. Prasher(美国农业部麻州Otis植物保护中心)，发明测定活细胞内分子的新方法。Tsien发明钙染料，Prasher发现绿色荧光旦白GFP。

（2008年，钱永健和下村修、Martin Chalfie获化学奖）

9. Afred G. Knudson (美国费城Fox Chase癌症中心)，肿瘤抑制基因，可能和Janet D. Rowley(美国芝加哥大学University of Chicago)和Bob Weinberg (麻省理工学院MIT)合得，华裔李文华(得州大学生物工程研究所)和Weinberg工作很近，有争议谁第一，Weinberg可能容易得，他以前因为癌基因错过一次和Bishop和Varmus合得的机会。

10. John Gurdon(英国剑桥Cambridge，UK)和 Ian Wilmut (英国爱尔兰Roslin研究所)，核转移，Gurdon是60年代第一个用成体细胞核成功克隆动物(蛙)，Wilmut是九十第一个用类似方法克隆哺乳动物。

（2012年，John Gurdon和山中伸弥获医学或生理学奖）

11. Pamela Bjorkman (美国加州理工学院Caltech)，Jack Strominger (美国哈佛大学Harvard)和Emil Unanue (美国圣路易斯华盛顿大学Washington University)，前二者发现MHC(主要组织相容性抗原复合体)结构，后者发现抗原呈现细胞。Bjorkman是和Don Wiley做研究生时的工作，Wiley如果不去世，应该得。

12. Yasutomi Nishizuka(日本)和Michael Berridge (英国)，细胞内信号转导分子，前者发现旦白激酶C，后者发现磷酸肌醇。

13. Aaron Ciechanover (以色列工学院Technion)，Avram Hershko (以色列工学院Technion)，Alexander Varshavsky (美国加州理工学院Caltech)，发现蛋白质降解的生物化学机理。

（2004年，Aaron Ciechanover, Avram Hershko and Irvin Rose 获化学奖）

14. Judah Folkman(哈佛大学医学院)发现调节血管形成的分子。

（这是误判，这一工作有问题）

15. Sydney Brenner 和 Seymour Benzer (美国加州理工学院Caltech)，用遗传学方法研究发育，神经和行为。Brenner提出用c elegans研究发育和神经，Benzer提出用果蝇做神经和行为。

（2002年,Sydney Brenner获医学或生理学奖

2017年，Seymour Benzer去世几年后，他开创的研究领域和他开启的生物钟遗传研究的其他研究者获诺奖）

16. Marc Raichle (美国圣路易斯华盛顿大学Washington University),用正电子扫描(PET scan)做活体人影像检测，可能和发明改进fMRI(“功能性核磁共振”，或称“功能性磁共振影像”)的人合得。他们的工作是生物医学影像的重要发展。

（2003年,Paul Lauterbur and Peter Mansfield 因核磁共振获医学或生理奖）

（日裔美国科学家Seiji Ogawa小川诚二对于脑fMRI成像的工作以后还可能获奖）

17. Luc Montagnier(法国)Robert C. Gallo(美国)，发现爱滋病毒。

（2008年，Luc Montagnier和Barré-Sinoussi获医学或生理学奖）

18. Tim Bliss(英国)和Terje Lomo (挪威)，发现长期性增强作用(LTP),推动高等动物学习记忆研究。这项奖，受Eric Kandel近年刚因为研究低等动物(海兔)学习记忆得奖而可能推后。

19. Herbert Boyer (美国旧金山加州大学UCSF)和Stanley Cohen (美国斯坦福大学Stanford)，发明重组DNA技术，开创生物工程时代。

（这是生命科学有史以来最重要的技术发明）

20. Avaram Goldstein (美国斯坦福大学Stanford〕，Solomon Snyder 〔美国霍普金斯大学Johns Hopkins〕, John Hughes (英国帝国理工学院Imperial College of Science and Technology), 发现痛觉的分子机理。Goldstein提出证明鸦片受体的方法，Snyder实验室的Candace Pert，纽约大学的Eric Simon和瑞典的Lars Terenius用Goldstein的方法发现鸦片受体，在英国苏格兰Aberdeen工作的John Hughes和导师Hans Kosterlitz发现第一个内源性鸦片肽。Kosterlitz已经去世。严格地说，李卓皓(Choh H Li， UC Berkeley)是第一个发现有镇痛作用的蛋白质，他在1964年发现B-Lipotropin 而且知道有镇痛作用，但未提出内源性的鸦片样物质概念，而且他已经去世多年了。

（除了John Hughes，Sol Snyder，很多人都去世了）

21. RNA干扰，不一定会在近年发奖，可能等机理进一步搞清，但是发奖时会包括发现RNA干扰现象的人，有三个重要的候选人，如果不包括机理，就是他们，如果包括机理，那么只能在这三个里面选一俩个加上以后发现RNAi机理最重要的人。Ken Kemphues(美国康乃尔大学Cornell)，Andy Fire (美国卡内矶研究所Carnegie)，Craig Mello(美国麻州大学University of Massachusetts)。Kemphues的工作是复旦留美学生郭苏做的。

（2006年，Andy Fire and Craig Mello 获医学或生理学奖）

2009年

预计：中国30年内将出现多项值得获诺贝尔奖的工作

这是一个预计：2039年前，中国在自然科学做出的发现，将有多个达到值得获诺贝尔奖的水平。

必须说明：国家支持科学，当然不是为了得奖；个人做研究，也不能唯奖是论。

但是，正确估计和理解中国科学的发展趋势，将影响中国的发展道路和科学工作者的选择。

以估计值得获诺贝尔奖工作出现的时间，可以比较方便地讨论中国科学发展的一个方面。

这个预计是依据于过去发展的速度和对前景的信心。

这是对中国基础科学发展的估计。而相应地，中国也应该在非常有意义的发明、在应用性成果方面有同等的成就。

做出这样的工作，不仅是荣誉问题，而更重要的是有关国家科学进步，有关科学经费产出效果。

这个预计不能算很乐观：日本于50年前就有科学家以在日本国内的工作第一次获得诺贝尔奖，迄今日本已经获得十几项诺贝尔奖。中国如果在30年内有多个工作出现，也并没有在80年内追上日本，只是使差别小于80年。所以，如果不是保守的估计，也是悲观的估计。

但是，这个估计，从另一个侧面看，特别是迄今为止中国在基础科学的水平来看，好像又比较乐观。不过，1979年，国内和国际也没有多少人想到中国的2009年中国经济可以达到的程度。所以，预计2039的科学状况，允许一些乐观的余地也不算很过分。

技术细节上，不是说30年内一定得多个奖，而是说值得获奖的工作将出现，因为做出研究和得奖之间有时间间隔。

我也声明，值得得奖和真得奖还有一个很大的差别：有时奖给错了。既有质量不到的给了，也有质量到的没给。所以，我反对以得奖为标准，只是用值得得奖来做一个便利的说法。如果某个工作水平不行，即使得奖了，也不能算在我预计的值得得奖的范围内。

如果多数中国科学界人士同意中国科学的这个方面不会落后于日本80年，那么，很多事情就应该有相应的改变。

说出这个预计可以有多重意义：

国家在科学政策的大局上，要创造环境和条件，使科学工作者集中精力。如果国家的环境，对中国本土将来的诺贝尔奖得主的支持，远不如给那些打着科学旗号的过江之卿，那么30年后，这些科学政策就可能要被严肃检讨。

经费管理机构，要发掘和支持做优秀研究的科学工作者，特别是年轻有潜力的人，而不要让他们成为假科学玩权力者搞的奴隶。只有这样，30年后审视这30年的经费分配，才不会成为历史批判的对象。

各单位要以国家大局为重，不仅支持自己部门的优秀人才和工作，也支持其他单位的人才和工作。如果一个单位为了局部利益而恶性竞争，常常打压其他单位，损害其他单位的人员（包括现在有潜力的年轻人、以后得奖的优秀科学家），那么30年后，这样单位的不良作风，可能处于众目睽睽之下。

科学和教育界行政人员，需要想方设法吸引和发现追求高水平原始创新的科研人员。那些把科研单位的工作集中于追求单位和个人利益、而不以学术为最高追求和常规追求的领导，将为历史所问责。不努力识别人才、容不得优秀人才的领导，将被历史所嘲笑。

单位和领导要鼓励和支持做重要工作的科研人员。如果用经不起时间考验的指标压前沿的科研人员，一时好像领先，其实浪费时间和精力。如果招聘有名但是到位后不能做研究的人，最后推动有限。

留恋国外不回国的华裔科学家们可以看到，在国外的华裔科学家能有优异成就早已不稀缺，而回国促进国内环境和中国科学，将有更大的意义。真正能在各方面，无论大小为国内的科学和教育做一些工作者，30年后可以欣慰自己也有贡献。在国外待遇很好在国内工作起来蜻蜓点水而追求个人利益却非常积极者，更是愧对国人。

国内有信心和才能的科学工作者，要能自持，不为目前的浮光掠影所动，敢于冒险和做有长远意义的工作。如果急功近利迫不及待地发表文章，要么是没有能力，要么是对自己能力的否定，30年后，也许后悔。

现在的年轻人和学生，应该努力深刻理解科学、欣赏好的科学，而不只简单地为有文章发表所兴奋和激动。如果那样，30年后将发现自己看错了。

教育机构和教师，不能以上重点大学率、出国率为唯一标准。早期发现有特色的学生，为他们创造一小块天空，为他们今后茁壮成长打下基础，也应该是一个重要的方面。

2002年，我写《中国科学：显著的发展和严峻的挑战》时，讨论了中国科学的论文情况，最后一段说: “希望这样的时间会比较快地到来，那时将无法用历数几个杂志的论文发表情况来观测中国科学的进步：或者因为论文数量多得难以计算、或者因为研究水平用杂志名称或论文篇数来计算就如海水用斗量一般”。这样的时间确实很快到来，比我当时想象的要快。

本文结尾时，我希望本文受批判的时代尽快到来，因为那时中国科学发展很好，以诺贝尔奖说事的本文起到的负面作用将大于正面作用。

在那个时代到来以前，本文的作用可能还是以良性为主。

（发表于《南方周末》2009年12月9日）

2009年

超男研究生

他创造了世界记录：一年内作为第一作者发4篇Cell论文，迄今无人打破。

他研究生期间共发表12篇第一作者的实验论文，相当于一般好几个研究生。

他的论文解决了一个重要问题，将研究推到新层次。

5月15日，本周五下午两点，我请他来北大生科院作学术报告。

这就是现在旧金山加州大学（UCSF）药理系主任Ron Vale。

他当年的记录，大概是现代生命科学研究生的上限。

我去美国念研究生的第一个学期，印象非常深刻：课上老师发了他的文章给大家读，不久UCSF请他做助理教授。到现在，我还记得他作学术报告时的用词和表情。当时我还以为美国很多这样的人，后来才意识到是比较极端的特例。

今天看到他履历，才发现他的研究生记录比当时我们学生中传诵的4篇Cell，还要好些：他5年研究生期间，另外还发表了8篇第一作者的研究论文。

这些都是有实验数据的原始论文，不是理论、不是综述。

研究生期间，他实际上在两个实验室待过。他发表论文的记录，就是在今天他的母校斯坦福大学，也是可以相当于好几个研究生的工作量（一般好研究生4、5个，普通一点的10个）。当时可能所有在斯坦福学习生物医学的中国学生，加起来也不如他一个人的论文多。

科学中追求高产，可能是很多人嗤之以鼻的。

但是他高产量还高质量，特别是那4篇Cell真漂亮！

一步一步，把一个活体细胞的现象（轴浆转运），化解为细胞外的过程，建立可以用来进行生物化学分析的模型，最后拿到单个分子kinesin。这些论文让我们这些当年的研究生记了一辈子。

我研究生第二年开始，在詹裕农、叶公杼实验室做论文，学校规定为了避免导师和学生潜在利益冲突，导师不能做论文委员会主席。我请Ron Vale做主席。那时他很年轻，比许多博士后年轻，比一些研究生年轻。那可能是他第一次做研究生论文委员会这样的事情，他自己实验室的学生最大的好像比我低两年左右。

Ron Vale出生于1959年，出生于加州好莱坞。21岁从加州大学圣塔芭芭拉分校毕业，主修生物和化学。其后到斯坦福大学念双博士（哲学博士-医学博士），26岁获神经生物学哲学博士。因为他的研究生记录太好，他就只要哲学博士，不要医学博士。他27岁做助理教授，35岁做正教授，42岁当选美国科学院院士。

他20岁时开始发表论文，是两篇论文的非主要作者。

1985年，他26岁，发表5篇Cell论文，其中4篇是第一作者。

他做得最好的工作是研究生期间做的。

古有仲永小时突出、大时了了。今有人做研究生很厉害、以后不行。幸运的是，我们的主人翁不是这样的。Vale后来还做过一些好的工作。Kinesin这个家族的分子，后来很多人做。特别是有个日本科学家Hirokawa的实验室做了很多。但是很多最重要的发现，是Vale首先做的：第一个解出kinesin的结构、第一个看到kinesin单分子运动。

他做教授后，还自己做实验，做了相当长时间。

我把他的研究生故事写出来，希望年轻人看看研究生可以做到什么程度。当然不是说大家都要做到。我自己没做到，二十多年来他实验室的研究生也没人做到。但是，说不定哪年中国真有研究生能做到。

不过，千万千万，不要为了竞争而造假。

如果有一篇非常高质量的论文，比如有些人凭研究生时期的工作获奖，也不用竞争超男。

欲知谁是超女研究生，且听下回分解。

1985年他在Sheetz和Reese实验室发表的五篇Cell，其中4篇他是第一作者：

Vale, R.D., Schnapp, B.J., Sheetz, M.P. and Reese, T.S. (1985) Movement of organelles along filaments dissociated from the axoplasm of the squid giant axon.Cell 40: 449-454.

Schnapp, B.J., Vale, R.D., Sheetz, M.P. and Reese, T.S. (1985) Single microtubules from squid axoplasm support bidirectional movement of organelles.Cell 40: 455-462.

Vale, R.D., Schnapp, B.J., Reese, T.S. and Sheetz, M.P. (1985) Organelle, bead and microtubule translocations promoted by soluble factors form the squid giant axon.Cell 40: 559-569.

Vale, R.D., Reese, T.S. and Sheetz, M.P. (1985) Identification of a novel force generating protein, kinesin, involved in microtubule-based motility.Cell 42: 39-50.

Vale, R.D., Schnapp, B.J., Mitchison, T., Steuer, E., Reese, T.S. and Sheetz, M.P. (1985) Different axoplasmic proteins generate movement in opposite directions along microtubulesin vitro. Cell 43: 623-632.

（2009年这篇介绍的原因是认为Ron Vale的工作值得诺奖）

2010年

对2002年文章的补充

2002年名单，记不清楚为何我没列瘦素（leptin）发现，这个领域一个里程碑性的工作是洛克菲勒大学Jeff Friedman实验室所做，其第一作者是中国留学生张一影。

她们的工作在1994年12月发表后，我于1995年在《健康报》撰文介绍，那可能是我写的第一篇科普文章，也见http://www.sciencenet.cn /m/user_content.aspx?id=3075。

不在2002年名单上，但也较重要的还有我另外介绍过David Page、Marshall Graves 和Lovell-Badge确定人类男性基因的研究，见：http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=4331

2002年名单也没有写表观遗传学（epigenetics），最重要的工作那时已经做出，是目前在洛克菲勒大学的David Allis。在此领域做出重要工作的华裔有施扬和张毅。曾简介过施扬和Allis：http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=311229

2002年名单遗漏了光学成像在生物学的应用。其中部分工作是 2002年以前做的。而2002年以后，相关的技术继续扩展，成像技术急剧发展。光学应用也不限于成像，而可以通过操纵光、结合生物学方法，调控细胞和分子。在神经生物学，光遗传学的技术在2002 年和 2005年有重要进展，并继续不断改进。

1995年

控制体重的基因和治疗肥胖的可能

华盛顿大学饶毅

人的胖与瘦是由什么决定的?太胖了是否有可能治疗？对这二个问题的回答，过去一年的科学研究有很大的实质性进展。

初步的答案是：基因对体重控制有主导作用，有一个基因已经拿到，用它可能可以调节体重。之所以说初步，是因为还有一些问题没全搞清楚。已经明确的是：人类对这方面的了解已经进入了一个崭新的时期。

体重不光是对人的长相重要，伴随体重超出正常范围所带来的，有一系列健康问题。比如，太胖的人易有高血压和糖尿病。体重是由摄入和排出的比例所决定。影响这一决定有好些因素：有环境的，有人体的。温度、昼夜周期会有影响，人的活动、情绪状态也起作用。但生物学家的研究表明，最重要的因素是基因。在各种因素综合考虑后，基因占了最主要的部分：百分之八十以上。这个结论已经知道有相当一段时间了。

那什么是决定体重的基因呢？能否拿到这些基因呢？这个问题的突破口不是在人身上，而是在于研究老鼠。美国缅因州贝港的杰克逊实验所(Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)是一个专养老鼠的地方。位于风景秀丽的东海岸。这个所的研究人员几十年前发现一些特胖的老鼠。这些老鼠如果要是在自然界存在，那一定是早就成了猫食了：因为它们行动缓慢。在实验室发现这种老鼠，却成了科学家的好材料。它们的肥胖，是由于基因的突变所造成。用遗传学的分析发现有好几个基因，其中任何一个坏了，都会导致肥胖。有二个基因特别有意思，一个叫“胖子”（ob）,一个叫“糖尿”（db，因为胖伴随糖尿）。这二个基因任何一个失活，都造成同样的肥胖等症状。但生理学实验结果推断，它们在控制体重的信号系统中起的作用是不同的。ob很可能是一个象激素一样的信号，由某个组织产生后分泌到血液里，能后作用于某个靶组织，如脑，进而影响摄食行为，最后调节体重。db的行为却不象是信号本身，而象是接受、执行这个信号的分子。

以上这些结论，都是在没有拿到ob, db分子的情况下以遗传和生理学进行的推测。

美国纽约的洛克菲勒大学是生命科学研究有很多贡献的中心之一。该校的杰弗里·弗雷曼教授(Jeffrey Friedman)的实验室，花了七年时间拿到了ob分子。

这里先解释一个分子生物学的基本概念：基因是编码蛋白质的基础，蛋白质是起生物功能的分子。在ob的情况下，ob基因是遗传信息，它的产物蛋白质是游离在血中的控制肥胖的直接信号。一般常常混起来说是因为分子生物学技术发展到今天，拿到基因就能得蛋白质，拿到蛋白质也就得基因，在技术上，只要有其一就很容易得其二，这样对一般的读者，常常没有清楚的解释。

弗雷曼实验室拿ob分子，也是可以随便选其中一条路：要么去分离血中ob蛋白质，要么去分离ob基因。这二条路一条是生物化学方法，一条是分子生物学。各有利弊。在没有最后答案以前，很难确定哪一条途径更好。它们后来是二条路都试了。但生化提蛋白质这条不畅，成功的是拿基因。1994年12月他们在《自然》杂志发表文章宣布他们成功地拿到了ob基因。这篇文章的第一作者是一位来自中国的科学家张一影。

他们的工作立即将体重控制的研究推进到分子生物阶段。他们发现，ob基因是在脂肪组织里活跃：它只在脂肪组织里生产出相应的蛋白质产物出来。他们现在把这个蛋白质产物叫“瘦素” (leptin)。瘦素的行为真的象以前遗传和生理学分析所推论的一样：它是一个象激素一样的分子，由脂肪产生，进到血里，再到脑中一个叫下丘脑的地方控制摄食行为。这种分子生物的直接证据，高度相符于经典遗传和传统生理研究推论的美妙，是现代生物学常使研究者感到津津有味之处。

生命科学的基础研究经常是有应用价值的。ob基因便是新的例子。弗雷曼实验室的初步成功，立即吸引了不同的人，一方面，多个实验室大力推进科学研究，一方面多个制药和生物工程企业竞相与弗雷曼实验室签约。

过去数月有4篇文章在《自然》和《科学》杂志上发表，不同的实验室证明ob的产物（瘦素）确实是能控制体重的。在ob基因坏了的肥胖鼠身上，注射了瘦素后，体重在几天内大幅度减低。说明对一部分病态肥胖鼠，瘦素是有治疗作用的。这种鼠，不光瘦下来了，行为也明显活跃起来。有意思的是：对正常鼠，瘦素也可以使其体重下降百分之十二左右。

瘦素对人有意义吗？

对此问题，还没有答案。已经知道，人也有同样的ob基因和其产物瘦素。人的瘦素在鼠身上也有作用。但在人身上的作用还没有试。因为先要经过严格的初步实验，证明瘦素注射到人身上不会产生毒性副作用后，才能进一步探索它的好作用。很多人都在等着看其结果。对于生物学家来说，老鼠跟人是很接近的。需知果蝇的基因都有一些到人是一样的，才能体会到鼠和人的相似性更大。但是，人与鼠自然有一些差别。在ob和瘦素这个故事里，人和鼠是同还是异？这还得等进一步的实验了。

瘦素是不是就完全解决了肥胖的控制问题？

不是的。如前所述，还有其它基因参与体重调节，如db就是一个。生物学家们还在试图拿到它。

如果瘦素对人有作用，是否它是减肥的灵丹妙药？

这个问题的答案，要因人而异了。在老鼠里，已经知道ob基因坏了的鼠用瘦素有显著作用；正常鼠，有一定作用；但db基因坏了的，用瘦素毫无效果。由此推测，人群中有一些有时瘦素有反应，有些反应要小或无了。或许，体内有正常瘦素产生的人，再多加一些作用不一定大；体内有超出正常量瘦素的人，再加就没有意义了；瘦素偏低者，其中一部分加一些可能有效。真正有效的药都是有针对性的。只有假药，才能厚着脸称“包治一切”某某病。

本文1995年发表于《健康报》

参考文献：Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM (1994). Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372:425–432.

1998年

细胞分裂的分子原理

——一个值诺贝尔奖的科学领域

华盛顿大学

中国科学院

饶毅

细胞是许多生命形式的基本单元。细胞进行分裂是细胞生长的重要环节。过去二十年的研究表明：从简单的单细胞生物酵母，到复杂如人的多细胞生物，通用一个相同的分子机器，控制细胞分裂的周期性过程。这一领域的成果，不仅解答了细胞生物学的基本问题，并直接推动了包括癌症研究在内的其它领域。其重要性清楚地置其于诺贝尔奖候选范围。

很长以来已经知道，细胞分裂周期是很有规律的。二个大的过程是DNA合成和细胞分裂本身。它们分别发表在细胞周期的S和M期。这二个相中间又有所谓“间期”。这些亚期的循序发生，构成一个整的细胞分裂周期，在不同的细胞其形式大同小异。

对细胞周期研究的突破，来源于对酵母、青蛙和一种低等海洋生物的研究。七十年代初，美国西雅图的华盛顿大学哈特沃(Leland Hartwell)，用遗传学方法筛选一种酵母中控制细胞周期的基因，他发现的一群基因，成为八十年代和九十年代人们研究细胞周期的主要对象。也在七十年代，英国牛津大学的勒思(Paul Nurse)，用另外一种酵母找影响细胞周期的基因。他对其中一个基因进行了进一步的分子生物学和生物化学研究，证明这个基因的产物是一种蛋白激酶。这个酶的激活和失活，是决定细胞周期运转的关键。用青蛙的卵细胞做细胞周期的研究，在六十年代底、七十年代初有一重要进展提示有某种显性物质有作用，但这种物质的本质指导八十年代中才开始被揭示。一九八八年美国科罗拉多大学的马勒，和加州大学圣迭哥校区的纽波特分别领导的二个小组纯化了这种物质，发现其主要成分之一就是跟酵母中那个酶一样的分子。其中另外一个主要成分后来发现是跟一种叫“循环素”一样的分子。循环素是1983年英国的汉特实验室最早从海洋无脊椎动物中找到的，其特点是在细胞周期的不同阶段有涨有落。这二个分子，特定的蛋白激酶和循环素，就构成了细胞周期的核心机器，从简单细胞到人都相似。

迄今为止，受细胞周期研究突破影响最大的是癌症研究。细胞周期的失调是癌症的根本原因。已经有确切的证据表明，有一些癌症的产生是因为直接调控细胞周期机器的基因失常。也有工作发现，一些对细胞分裂周期机器有刹车作用的分子，可以用来控制一些恶性分裂。这种性质的研究都是现在的前沿课题。

细胞周期研究的突破，无疑值得给诺贝尔奖。其中美国的哈特沃和英国的勒思二位特别突出。有无第三位则不易定。至于哪一年得则更难猜了。以前有快的如杨振宁、李政道工作出来一年得奖的，慢的有如基因工程开创者（加州大学的波耶尔和斯坦福大学的科恩）至今还未得奖的。当然得奖是否重要，则取决于每个人的观点了。

（本文于1998年发表于《科技日报》, 2001年以上介绍的Hartwell、 Nurse 和Tim Hunt获得诺贝尔奖）

2008年

美妙的荧光分子与好奇的生化学家

做出应获诺贝尔奖工作的科学家，几十年默默无闻；

被广泛应用的分子，很少人知其发现者；

原始论文鲜为人知，后继论文倒很热门；

曾失明的人，发现了美丽的发光蛋白；

低调的父亲，出了高调的儿子。

这里简介一项生物化学研究，讲一个科学家的故事，还讨论一个问题：是否活着的科学家中还有因好奇而做科学研究？

本文不是预测诺贝尔奖，而是介绍值得获奖的工作。我不介绍可能获奖、但其工作不值得获奖者。相反，本文的主人公可能被埋没得不到奖，但他的工作很值得介绍。

生物发光和荧光蛋白

现在研究生物的人，几乎都知道绿色荧光蛋白（GFP），但常常不知或搞错其发现者。毫无争议的发现者是日裔美国科学家下村修（Osamu Shimomura，下村脩）和已故美国科学家约翰森（Frank H. Johnson）。他们1961到1974年发现两种发光的蛋白质：水母素（aequorin）和GFP。

生物发光现象，下村修和约翰森之前就有人研究。萤火虫发荧光，是由荧光酶（luciferase）作为酶催化底物分子荧光素（luciferin），有化学反应如氧化，以后产生荧光。而发现蛋白质本身发光，无需底物，起源于下村修和约翰森的研究。

下村修和约翰森用过几种实验动物，和本故事相关的是学名为Aequorea victoria的水母。1962年，下村修和约翰森等在《细胞和比较生理学杂志》上报道，他们分离纯化了水母中发光蛋白水母素。据说下村修用水母提取发光蛋白时，有天下班要回家了，他把产物倒进水池里，临出门前关灯后，回头看一眼水池，结果见水池闪闪发光。因为养鱼缸的水也流到同一水池，他怀疑是鱼缸排出的成分影响水母素，不久他就确定钙离子增强水母素发光。1963年，他们在《科学》杂志报道钙和水母素发光的关系。1967年Ridgway和Ashley提出检测钙的新方法：用水母素。钙离子是生物体内的重要信号分子，水母素成为第一个有空间分辨能力的钙检测方法，是目前仍用的方法之一。

1955年Davenport和Nicol发现水母能发绿光，但不知其所以然。1962年下村修和约翰森纯化水母素的文章中，有个注脚，说还发现了另一种蛋白，它在阳光下呈绿色、钨丝灯下呈黄色、紫外光下发强烈绿色。其后他们仔细研究了其发光特性。1974年，他们得到了这个蛋白，当时称绿色蛋白、以后称绿色荧光蛋白（GFP）。Morin和Hastings提出水母素和GFP之间可以发生能量转移。水母素在钙刺激下发光，其能量可转移到GFP，刺激GFP发光。这是在生物中的发现物理化学中已知的荧光共振能量转移(FRET)。

下村修本人对GFP的应用前景不敏感，也未意识到应用的重要性。他离开普林斯顿到Woods Hole海洋研究所后，他的同事普瑞舍(Douglas Prasher)非常感兴趣用荧光蛋白做生物示踪分子。1985年普瑞舍和日裔科学家Satoshi Inouye分别根据蛋白质序列拿到了水母素的基因（生物学上准确地说是cDNA）。1992年，普瑞舍又拿到GFP的基因。有了cDNA，一般生物学研究者就很容易应用，比用蛋白质方便多了。

普瑞舍1992年发表GFP基因的文章后，离开科学界。原因是他申请美国国家科学基金时，评审者说没有蛋白质发光的先例，就是他找到了这种蛋白，也无价值。一气之下，他离开学术界去麻省空军国民卫队基地，到农业部动植物服务部工作。当时他如果花几美元，就可以做一个一般研究生都能做，但非常漂亮的工作：将来自水母的GFP基因放到其他生物体内（如细菌），看到荧光，可以很强烈地提示GFP本身可以发光，无需其他底物、或者辅助分子，也表明可以广泛用GFP。

将GFP表达到其他生物体这项工作，1994年由两个实验室独立进行：美国哥伦比亚大学做线虫的Marty Chalfie实验室，和加州大学圣迭哥分校、Scripps海洋研究所的两位日裔科学家Inouye和Tsuji。

水母素和GFP都有重要的应用。但水母素仍是荧光酶的一种，它需底物荧光素。而GFP是蛋白质本身发光，原理上不同。

Chalfie的文章立即引起轰动，很多生物学研究者纷纷将GFP引入自己的研究系统。当时好些并无原创性的文章发表在《自然》、《科学》等刊物，证明哪里表达GFP，哪里就有绿光，这些后续文章不过是跟风。

1994年，华裔美国科学家钱永健（Roger Y Tsien）开始改造GFP，有多项发现。世界上目前使用的荧光蛋白大多是钱永健实验室改造后的变种，有的荧光更强，有的呈黄色、蓝色，有的可激活、可变色。其后，一些人热衷到一些不常用做研究样本的生物中寻找有颜色的蛋白，不过真发现的有用东西并不很多，成功的例子有俄国科学院生物有机化学研究所Sergey A. Lukyanov实验室从珊瑚里发现的其他荧光蛋白（FP），包括红色荧光蛋白。

综观整个过程，从1961年到1974年，下村修和约翰森的研究遥遥领先，但很少人注意。单纯从技术上，其他生化学家也可以得到水母素和GFP，但需要有想法或兴趣。在1974年以后，特别是八十年代后，很多后续工作显而易见，一般研究生可以做。其中例外是钱永健实验室发现变种出现新颜色，这一发现出乎意料。

GFP之美丽和妙用

GFP及其衍生物（各种荧光蛋白），绚丽多彩，非常漂亮。

有些荧光蛋白当浓度足够高时，在日光下可以看到颜色。所以实验室产生了人为可控制颜色的鱼、老鼠。

荧光蛋白广泛应用于生物学研究。可以通过常规的基因操纵手段，将荧光蛋白用来标记其他目标蛋白，这样可以观察、跟踪目标蛋白的时间、空间变化。提供了以前不能达到的时间和空间分辨率，而且可以在活细胞、甚至活体动物中观察到一些分子。荧光蛋白技术也使得人们可以研究某些分子的活性，而不仅仅是其存在与否。

对于有些研究来说，荧光蛋白的作用可以形容为“起死回生”：原来有些方法，需要把生物变成死物才能研究一些现象和过程，而荧光蛋白为主要支柱之一的现代成像技术，使科学家在活的细胞中观察和研究这些过程，使一部分“死物学”变成“生物学”。

为了好奇

下村修1928年生于京都，长于长崎。1945年他16岁时，原子弹在他故乡爆炸，他曾失明数周。1951年，他毕业于长崎医科大学药学专门部，1960年获名古屋大学有机化学博士。1960年他到美国普林斯顿大学约翰森实验室做博士后，63年至65年回日本名古屋大学任副教授，65年回普林斯顿继续在约翰森实验室，直到1980年。估计是约翰森退休后下村修不能待在普林斯顿了，所以1980至2001年他到麻省Woods Hole海洋生物学研究所工作、并有波士顿大学兼职教授之软差。

下村修1961年33岁做出重要发现（1962年发表），到1974年46岁时，全部关键实验完成。但到80岁的今年，他几乎是默默无闻。他多年没有实验室，在约翰森实验室做了近20年博士后，不是为了功。他也没有当选美国科学院院士，不是为了名。GFP后来带来了相当的收益，但下村修没得，也不是为了利。

下村修加入生物发光研究是1955年在日本做研究生时，导师让他到另外一个实验室去开阔眼界，而那个实验室的导师介绍他做荧光素。1959年导师逝于癌症，1960年他到约翰森实验室。约翰森给他看水母发光，要他做，可是第一次演示根本没有发光。但下村修被约翰森感染了，决定做这个课题。1961年约翰森开了七天的车、每天12小时，带下村修横跨美国到西海岸华盛顿州的“星期五港”（Friday Harbor）实验室，那里当时盛产水母，有很多原料，他们在1961年夏做出主要发现。

下村修开始做研究时不知其重要性，只是对生物发光好奇。发光的生物学意义，至今尚不清楚；而发光蛋白应用的重要性，下村修不仅当时不知道，而且以后相当时间不清楚。水母素应用于检测钙，是1967年由Ridgway和Ashley提出。最初下村修和约翰森只为提取水母素，而GFP是副产物。现在，这个副产物的用途比原来的正产物还大。GFP作为示踪蛋白是普瑞舍极力鼓吹。广泛应用在1994年以后。从1974年获得GFP到1994年，下村修并未大力推动GFP的应用。

下村修乐于做这项工作，只需很基本的条件。2001年退休后，他继续做研究，把家里的地下室作为“光蛋白实验室”，今年80岁的他，还用家庭地址发表文章。

科学界并不公平

下村修有非常重要的科学贡献。但是科学界多半不知道他，只知道后续工作，社会的认可就更少。

在普林斯顿，他二十年没有独立实验室，在别人领导下工作。到Woods Hole后，是很小的几人小组。他80岁了，也没有当选哪里的院士。最近几年开始获些不知名的奖。非常热衷于国民获诺贝尔奖的日本，到近年才有少数专家知道下村修。

下村修和遗传学家Barbara McClintock不同。她在81岁因为发现转座子获诺贝尔奖。但慢的主要原因是学术，而对她个人很早就认可（因为在遗传学的多个贡献，1944年她42岁时当选美国科学院院士，是最年轻的院士之一；43岁当选美国遗传学会主席）。1950年代，她提出转座是调控基因表达的重要机理，但转座调控基因并不是普遍规律。她在植物中发现转座现象，不是争议焦点，一旦大家意识到转座是普遍现象（包括动物）后，就接受了其重要性。而下村修的成果人们用了很多年，没有争议，只是大多数人不知道他的个人贡献。

下村修虽然做了非常原创性的工作，很多人用他发现的GFP，有些生物学杂志每期都有文章用GFP，有些生物杂志每期20%的文章用了GFP，但绝大多数人并不知道发现者是下村修。下村修和约翰森1962年发现水母素的文章迄今被377次引用，1974年纯化GFP的文章被引用169次，Chalfie等1994年《科学》文章被引用3349次，Inouye 和Tsuji的1994年文章被引用256次。说明大多数科学工作者并不知道所用的东西怎么来的。所以，简单重视引用率也不能代替对领域的真正了解。

不仅下村修没有被广泛认可，其他一些人也遭忽略。1990年，他的合作者约翰森82岁去世时，《纽约时报》的悼文没有提GFP。普瑞舍拿到GFP基因但缺经费。Chalfie文章引用率高但专利搞砸了没多少收益。

我2002年写的值得获诺贝尔奖名单中，有普瑞舍和钱永健，无下村修。近年我才给学生讲下村修的工作。本文也算是一个更正。

这个领域，最重要的工作显然是下村修和约翰森做的。钱永健在两个方面做出了重要的贡献，如果钱与下村修合得奖也很合理。第三重要的是普瑞舍。他承前启后，有助于推广应用下村修的发现。

钱永健的贡献

钱永健是取得重要成就的科学家。他在成像技术中，有两项重要工作都与下村修有一定关系。

一项是钙染料。1980年钱永健发明检测钙离子浓度的染料分子，1981年改进将染料引入细胞的方法，以后发明更多、更好的染料，被广泛应用。检测钙的方法有三种：选择性电极、水母素、钙染料。在钱永健的钙染料没有出现以前，具有空间检测能力的只有水母素，但当时水母素需要注射到细胞内，应用不方便，而钱永健的染料可以通透到细胞里面去。水母素和钙染料各有优缺点，目前用染料的人多。钱永健还发明了多种染料用于研究其他分子。

钱永健的第二项工作是GFP。1994年起，钱永健开始研究GFP，改进GFP的发光强度，发光颜色（发明变种，多种不同颜色），发明更多应用方法，阐明发光原理。世界上应用的FP，多半是他发明的变种。他的专利有很多人用，有公司销售。

钱永健的工作，从八十年代一开始就引人瞩目。他可能是世界上被邀请给学术报告最多的科学家，因为化学和生物界都爱听他的报告，既有技术应用、也有一些很有趣的现象。他1952年出生，年龄允许他等些年（而下村修没有这个优势）。所以，很多人多年认为钱永健会得诺贝尔奖，可以是化学、也可以是生理奖。值得指出，钱永健非常肯定下村修的工作，钱较早公开介绍下村修的发现。

钱永健是钱学森的堂侄。他家多科学家和工程师。他中学时获得过西屋天才奖第一名，大学在哈佛念化学和物理，20岁毕业，后获英国剑桥大学生理学博士。他哥哥钱永佑（Richard W Tsien）是神经生物学家，曾任Stanford大学生理系主任。两兄弟分别获Rhodes和Marshall学者奖（通常认为是美国大学生竞争性最强的两个奖学金，克林顿总统曾获Rhodes），到英国留学，九十年代双双成为美国科学院院士。钱学森回国后，国内教育体系在他的子女应该上大学时受到极大破坏，使钱的子女钱永刚、钱永真没有得到他们堂兄弟那样的发展环境。钱永刚出生于1948年，文革后才念大学。但愿钱永健在钱学森先生在世的时候获奖，告慰他们全家。

我在华盛顿大学有位同事，在神经生物学和现代成像都有重要发现和发明，他要求很高，批判性很强，公开发表文章批热门的领域、批很多人研究不解决问题。他也看不起一些诺贝尔奖得主。有一年刚宣布得奖名单，我到他办公室去聊天，他没等我开口，就说：“今天是不幸的一天”。他认为那些人没一个值得得奖。这位批判性很强的人，却非常佩服钱永健。

科学界还会有下村修吗？

这个问题可以分几个方面讨论。

当然可以问是否现代科学工作者，比较功利，能否象他那样抱着一个不知道重要性的东西，不追求资源、不追求认可，持之以恒，自得其乐。

然后也可以问，如果碰到这样的人，谁会支持他？下村修和钱永健相差很大。钱永健是人们很快就知道有聪明资质的天才，支持他的人很多，他的工作出来马上为人所知。下村修基本是反例。没人认为他是天才，他不知道自己工作的重要性，别人也不容易在早期判断他的工作。普林斯顿就没有重视他，否则不会在约翰森退休后，让他走。实际上，当时的校长不仅不重视他，也不重视生物，当时一批普林斯顿的生物教授因此跑到旧金山加州大学。斯坦福和哈佛很会靠自己的名声和经费实力招已经做出了可以得奖工作的人，但没有发现下村修。

只有少数人会欣赏下村修，支持他做些事。如果要委员会投票表决是否支持他，大概多数委员会难以让他过关。但在科学界，需要有些人、有些机构、有些时候敢于承担风险，支持少数下村修这样的科学家，做些开始看来稀奇古怪、不着边际的工作。成本其实相当低，主要是支持者不怕其他人的批评。其中多数这种人最后没什么结果，但是只要很少一些支持对了，对科学界的作用可以很大。

对于学生来说，赶热门比较容易，但如果注意力不被大流所驱赶，而在如1970年GFP研究状态时加入这种领域，其实是很安全的重要课题，那时已经知道有绿色蛋白，主要是提纯。当然，能做1961年的工作更好，不过那要求就高很多。

下村的故事完了吗？

这个问题有两个含义。一是下村修。二是他儿子下村务。

年逾80的下村修，无疑应该获诺贝尔奖。但是他是否能得到，却有较大疑问。首先诺贝尔奖委员会出错频率不低，近年也出过好几次。其次，诺贝尔化学奖委员会有时横炮打到生物里，或没搞懂全貌、或只从化学出发，把奖发给一个领域的某个人，而忽略了领域里其他人，甚至更重要的人。一类工作被奖后，其他奖的委员会一般不愿再给同类工作发奖，这样造成一个领域最重要的人没得奖，而其他人得奖。这种现象，在下村修身上发生的可能性不小。过去十年，发过好几个与GFP相关的奖，都没有下村修。只有很少几个不出名的奖近年给下村修。他是否能得诺贝尔奖，反映的不是他的水平，而是诺贝尔奖委员会的水平。化学和生理两个委员会，是否能比平时水平高一点，还得拭目以待。目前化学奖委员会打错横炮的机率并不是0。过去5年，化学奖委员会发生物相关的奖出过三次错（近十年生理奖也出过错，不过没有化学奖频率高）。人的评判无绝对客观，诺贝尔奖委员会也不例外。

下村修既无名也无利。他儿子下村努（Tsutomu Shimomura）却很年青就成了名人。下村努是下村修1964年回日本期间出生于名古屋。后随父母回美国，长于普林斯顿，上普林斯顿高中。在加州理工学院念大学时，跟过诺贝尔物理奖获得者费曼（Richard Feynman）。曾任职于加州大学圣迭戈分校的物理系和圣迭戈超级计算中心。

下村努90年代协助联邦调查局抓住了一个有名的黑客，让那人坐了牢。1995年，他和记者以此为基础合写一本书Takedown（中文“骇客追缉令”），书被改编成电影，很出名。有传说他小时候有逆反心理，后来也可能是黑客，在国会作证时，有联邦调查局探员在身旁，他也黑国会的通讯系统。

所以，下村家的故事怎么落幕，还不清楚。

对科学的幻灭和对科学家的悲观失望

以前，一些崇拜科学的人，常把科学家看得比实际更伟大。而得了诺贝尔奖的科学家，也有隐去实情，在得奖后大谈对科学的热爱, 刻意淡化自己对获奖的重视。

现在，做科学研究的人很多，认识科学工作者的人更多。人们发现科学界很多人并不崇高。原来一些得奖的人不仅热衷于获得认可，而且为了得奖去做很多学术政治，有的不断和评选委员会拉关系，有的到评奖机构蹲点“合作研究”，有的贬低其他人工作。还有些科学工作者做研究纯粹为了利益，对学术不感兴趣，甚至造假。诸如此类，不一而足。

一些水平相当于低年级研究生的人，对科学研究和科学家群体非常悲观，自认为看破科学界的红尘，愤世嫉俗，走向反面，认定为好奇而做科学的人早已灭绝，断言已经没有纯粹为科学而科学的科学家。

有些科学工作者一辈子看不见科学的美，看不到科学家追求美的品味和探索真理的高尚，这不仅影响他们自己的科学研究、动力、动机，而且描黑整个科学界，甚至成为科学界的不良分子。

近年在一些学校和研究机构讲“科学研究的动力”，总结有三种：好奇、敬业和求胜。为了免疫青年学子，既说明确实很多科学家做科学的动力比较通俗，但也有科学家是好奇驱动。我希望通过下村修的故事，有助于年轻人明了每十年中生命科学都有几项非常重要的、大家公认的发现和发明，从愤世嫉俗中觉悟过来，潜心寻求好的研究方向，自强不息。

相关文献

2008年10月4日星期六写

2008年10月5日星期天《科学网》

2008年10月6日星期一《科学时报》发表

2008年10月8日星期三，下村修、钱永健、Chalfie获得诺贝尔化学奖

2010年

哈佛教授施扬

2010年3月19日，介绍应北大生科院邀请来做学术报告的哈佛医学院教授施扬：

今天大家这么多人来听施扬的报告，说明都知道他的重要工作。

我在2002年写过一篇《值得获诺贝尔奖的工作》，如果现在要写，就要加上2004年施扬的工作。他第一个发现组蛋白去甲基化酶，是表观遗传学的重要工作。

大家既然踊跃来听他的报告，可能以上这些都知道。

我只好讲点大家不一定知道的。现在这样讲，施扬大概也不会太介意了。

1991年，施扬获得哈佛助理教授的时候，很多人有点惊讶：怎么拿到的。

等到十多年后，他要过永久教职这一关的时候，可能也不是一个人觉得他要过不了。

结果，他过了。

他获得永久教授后，做出了他一生最重要的工作。

所以，施扬和哈佛是先结婚后恋爱：先获得永久教职，再做超过教职要求的工作，可能超过很多。

这是一个大器晚成的故事。

（施扬上台后第一句：我不同意饶毅说我已经做出一生最重要的工作。

饶毅：那就是迄今为止一生最重要的工作。）
（同日下午2点学术报告后，下午4点，施扬在生科院“展望未来探讨事业”系列和学生交流的简要记录见：

http://www.bio.pku.edu.cn /culture/series/summary.239.html）

施扬的经典文章:

Y. Shi, F. Lan, C. Matson, P. Mulligan, J.R. Whetstine, P.A. Cole, R.A. Casero and Y. Shi (2004). Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1.Cell 119:941–953.

另注：无独有偶，表观遗传学中很重要的贡献者David Allis，也有初期不起眼的经历。他的本科（Cincinnati大学）、研究生（Indiana大学）、博士后（Rochester大学）所在学校都不能说很有名。

Allis于1996年接连发现组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化酶和基因转录的关系时，转录研究是低潮，而研究染色体和转录调控的关系也非热门。如果他得奖，不能算Rockefeller的功劳，这个富有（经费和诺贝尔奖得主）的大学是在他已经做出迄今一生最重要的工作后，把他挖过去，对他本人和 Rockefeller来说，皆锦上添花。

David Allis的介绍见：
http://www.rockefeller.edu/labheads/allis/NASprofile.pdf

2010年4月12日

(这篇简介，包括认为David Allis值得诺奖)

2011年

男人

---介绍Tom Steitz

Tom Steitz博士可能在很多地方给学术报告，我今天给一个不太一样的引言，主题是“男人”。

理科的大学生中女性和男性很接近，而教授中男性大大多于女性，这是一个令人关心的现象，其原因恐怕不止一个。

话说，我这一代人读研究生的时候，非常著名的Steitz是Joan。人们偶尔听说还有一个Tom，会好奇他做什么来着？不是说Tom的工作在他同行没人知道，而是外行知道的不多。

一个男人，不仅自己工作做的好，而且支持自己的妻子工作和事业，也不会因为自己的妻子做得出色而心理不安，甘于做女英雄背后的丈夫，这才是好男人（A Great Man）。

Tom就是这样的男人，他的夫人Joan做RNA的研究很出色，长期很出名。Tom安安稳稳做自己的工作，也许相比有点“默默无闻”的味道。他后来居上，做DNA多聚酶和RNA多聚酶很出色，当然还有获诺贝尔奖的核糖体结构解析工作。有些人认为，这个经常出错的诺贝尔化学奖委员会，在给核糖体工作的颁奖时，至少给Tom是对的，没有争议的。

Tom不仅科学做的好，而且是支持女性做科学、建立独立事业的典范。

我希望今天在座的女同学以Joan为榜样，男同学以Tom为榜样，敢于做女性事业的支持者，这才是男人。

2011年6月16日星期四上午9:30

附录

Tom Steitz接下来说的几句大意

这个引言是不一样。我同意和支持这种说法：要支持女性事业。我们那时候，70年代，我获得伯克利加州大学的助理教授，我问我的系主任，能不能给我妻子教职。系主任说，她是女的，女的怎么做教授，女的应该在男的实验室帮忙。我很惊讶，上任两个月后，我就离开了，可能是伯克利最短的教职。所以，我有体会，很支持和希望在座的女性有独立事业。当然，要支持女性工作，家务不能都女子做，男子需要做。

……

(这篇简介，包括认为Joan Steitz值得诺奖)

2011年

中药的科学研究丰碑

饶毅1 黎润红2 张大庆2

中国北京 100871北京大学 1生命科学学院 2医学部

摘要

1970年代早期，多数中国科学家，在文化大革命中努力生存而无机会开展研究。两位年轻的研究者屠呦呦和张亭栋，分别在发现抗疟新药青蒿素和揭示砒霜化学成分三氧化二砷对白血病的治疗作用的过程中起了关键作用。回顾四十年前开始的历程，不乏曲折和反讽。青蒿素工作源于中国帮助越南抵抗美国，三氧化二砷源于观察、验证和改进乡村中医的实践。虽然他们的药物挽救了世界上很多生命，两位研究者迄今未获国内外充分肯定，屠呦呦有争议、张亭栋基本默默无闻。相关的文献埋没于冷僻的杂志和一般不易看到的内部会议资料。基于原始中文论文、文件和采访，我们在此呈现这些发现的历史概貌。没有逃脱我们的注意，在古代和近现代中文文献及医疗实践中，可能还有尚待重新发现的珍宝。

引言

在中国使用了上千年的传统药物，能否改善现代人类的健康？在中国，有些人不认为这是问题，而在中国以外的世界，中药并非现代人类普遍使用药物的主要来源。

对中药有两种截然相反的看法：在现代医学进展到今天后中药意义很小，甚至毫无作用；或者，中药很有用，但中药必需使用复方，且不能按照现代科学标准来评判，必须用它自己特殊的标准。

我们试图通过研究青蒿素和三氧化二砷的历史，探寻这些问题的答案。我们研究显示，青蒿素和三氧化二砷都是以现代科学的方法所获得，遵循科学的标准所确立其效果。这些药物经受了时间的考验，并挽救了大量患者的生命，从而证明了从传统药物获得确定化学成分药物的价值。我们的结论是，青蒿素和三氧化二砷的发现清晰地肯定了古老的中药在今天仍然有益，传统中还沉睡着尚未开发的、可能进一步改善人类健康的潜力。

青蒿素和三氧化二砷，堪称中国过去一个世纪最重要的两项来自中药的药物发现。虽然现在中国政府大量投入支持药物开发，也有很多中国药厂从中药大量牟利，但其他中药来源药物迄今并未超越青蒿素和三氧化二砷所创造的对人类健康的价值。

研究青蒿素和三氧化二砷的发现历史、肯定屠呦呦和张亭栋为代表人物的工作，不仅对于他们个人有意义，而且能刺激国际医药界用传统药物寻找全新化学结构的药物、发现已有化合物的新用途。当很多中国药厂或者因为不知道、或者急功近利而不循青蒿素和三氧化二砷已经证明成功的道路，而继续用化学不确定、适应症不明确的中药获得大量收益的时候，这也是警醒它们认真努力试图确定中药特定化学成分和特定疾病的关系。中国国内和国际对中药的努力可能将中药带到一个新的时代，挽救更多人的生命。

主角

青蒿素发现于大型研究抗疟疾药物的“523任务”中，发现青蒿素的代表性人物是中医研究院中药研究所的屠呦呦。砒霜中三氧化二砷治疗白血病的作用发现于以个体科研小组模式自由探索性研究中药抗癌作用过程中，最主要贡献者是哈尔滨医科大学第一附属医院的张亭栋。

屠呦呦出生于1930年，1951年至1955年就读于北京医学院（现北京大学医学部）药学系生药学专业，其后分配到中医研究院工作。她仅有大学本科学位，于1969年与其他几位中医研究院的研究人员一道被召集加入“523任务”。

张亭栋出生于1932年，1950年代毕业于哈尔滨医科大学，1960年代曾参加过西医学中医的培训班。

文化和工作背景

需简要了解当时的文化背景和工作环境，有助于理解这两项工作的特色和重要性、为什么是屠呦呦和张亭栋等人作出发现，而不是年资更高的人，或受过较好的西方科学训练的人。

本文区分中医理论（Chinese Medical Theories，CMT）和中药（Chinese Medicines， CM)，而避免使用常见的中医一词（Traditional Chinese Medicine，TCM）。因为我们认为用后者不能明确药物与理论的区别，而目前虽然可以清晰地讨论药物，但对CMT的争论还会存在。

中药研究的早期著名工作，是陈克恢（K. K. Chen）进行的。他曾于1920年代初期在北京协和医学院工作过一段时间，研究中药成分、特别是麻黄素的功能。陈克恢到协和以前，曾留学美国获得很好的科学训练。在协和后他又回到美国，在学术界和药物工业界，特别是药理学界，陈克恢蜚声国际。

1950年代后，中国和西方隔离二十多年。在北京工作的屠呦呦和哈尔滨工作的张亭栋都不可能有类似陈克恢的科研背景。他们在从事关键发现的工作条件也远非理想。

1960年代中后期，中国经历了所谓“伟大的无产阶级文化大革命”的高潮，是中国历史上一个奇特的阶段，狂热追求极左意识形态的同时践踏知识和文明。有些中国人把人斗人的劣根性发挥到淋漓尽致。绝大多数有西方经历和西方科学训练的人受到不同程度的冲击，分别被认为是“特务嫌疑”、“反动学术权威”、或“白专道路”。有些甚至被批斗致死，有些因不堪羞辱而自杀。例如，上海第一医学院药理学教授张昌绍，是从中药研究抗疟药的先驱，1946年和1948年分别在《科学》和《自然》报道中药常山及其活性成分的抗疟作用。不幸的是，他于1967年自杀。文革中，相当一部分科学工作者被关牛棚，更多的被“靠边站”。

到1970年代初期，中国的大学、科研机构很多人还无所事事，甚至每天工作时间主要活动是看只有一张（4版）的《人民日报》等报刊，上班下棋、打扑克、织毛衣都非罕见。许多科技书籍进了废品收购站。全国的中学多年无“生物学”课程，而改装成《农业基础知识》，目的是教学生种田、养鸡、养猪、养牛、养鱼。

中国直至1980年代以前，科研经费和科研课题一直极少。1950到1960年代，中国由于国防的需要曾强力支持和成功地研制“两弹一星”（星的计划以导弹和太空计划持续至今）。十年文革期间科研经费更少，也不可能得到“两弹一星”同等的国力支持。抗疟研究的“523任务”是一个，它导致了青蒿素的发现。此外，因毛泽东的疾病（虽然不清楚他本人是否知道），在1970年代曾设置几个全国性研究课题，如各地都有的“气管炎办公室”，也大量收集过中草药方剂。

应该指出，文革中有几年相当大量的科学刊物完全停刊。在极左思潮主导下，中国的所有文章（无论是论文还是报刊上的文章），除了毛泽东的出版物和马列经典外，有段时间几乎都不标明作者，特别是个人作者，要么不标作者、要么用集体作者（如“青蒿素协作组”、“胰岛素合作组”）。不标明作者对以后确定科研工作的功劳带来较大困难，这也是青蒿素成就归属有争论的原因之一。为了平等而取消标明作者，带来其后更多争论，颇具讽刺意味。

在现在看来荒谬的极左时代，有些出于意识形态的社会措施，并非完全无效果。比如，受教育的人被迫到农村，被农民邀请做老师（虽然这不是决策者的本意），从而提高对农村的教育水平有所贡献。毛泽东曾明确要求城市的医生到农村为农民看病。“巡回医疗队”因此而组成，有助于提高农村的医疗水平。和本文有关的是，巡回医疗队导致了发现三氧化二砷治疗白血病的作用。即使今天，如果更加尊重人们的自愿，这类措施仍能起较好的作用。

在这样的时代背景下，出现重要的发现，说是奇迹不算很夸大。

青蒿素和屠呦呦

现在不少人知道青蒿素（artemisinin）的作用。它起效快，可以在一线使用，也是在其他常用药物如氯喹出现抗药性情况下，可以改用的药物。当然，青蒿素并非无缺点，也不是可以替代其他所有抗疟药的唯一药物。但是，它治疗了很多病人。在结构上，青蒿素完全不同于其他抗疟药，是全新的一类药物，迄今国内外仍然试图寻找更好的衍生物，以便改进疗效、减少抗药性。在科学上，青蒿素作用的机理，尚未完全阐明，仍是有待深入研究的科学问题。

不少人知道青蒿素的发现过程，但有较大争论。主要的一个问题是，屠呦呦是否可以作为其代表人物？

全国性抗疟研究计划“523任务”，据说起始于毛泽东主席和周恩来总理应越南的要求、也考虑中国南方存在的疟疾问题。当然，今天的公开秘密是中国曾有几十万军人援助越南抵抗美国，虽然以高射炮兵和工程兵等形式。正式组织成立于国家科技委员会与解放军总后勤部于1967年5月23日开始的一周联合会议“疟疾防治药物研究工作协作会议”，那是文革中开会都怕找不到安稳地方的时期。组织有统一的领导（解放军总后勤部、卫生部、国家科技委员会等），其协调办公室一直设在军事医学科学院。参与的单位遍布全国，北京、上海、云南、山东…，人员至少几百。毫无疑问，这是一个全国性的大规模合作项目，其中有很多人起了作用。

但是，青蒿素的发现是否有代表人物？谁是代表人物？

1969年，高年资科学家绝大多数“靠边站”了，不可能参加科学研究。中医研究院中药研究所的实习研究员屠呦呦等应召加入“523任务”。

“523任务”分为几部分：仿造西药或制造衍生物、从中药中寻找抗疟药、制造驱蚊剂等。中药部分，不同研究小组试了很多中药，包括药效较强、但副作用较大的常山(Dichroa febrifuga)。张昌绍等于1940年代曾对常山有开创性的研究。他和同事于1943年报道用常山的粗提物治疗疟疾病人，1945年报道常山所含三种生物碱在鸡的疟疾模型上有作用，1946报道常山碱B（dichroine b，后称dichroine b）在鸡虐模型的抗疟作用，1948年报道常山提取的常山碱g （dichroine g）, 常山碱b（dichroine b）,常山次碱（dichroidine）和喹唑啉（quinazolone）具有抗疟作用, 1947年和1948年确定所有这些生物碱的分子式。“523任务”再次考虑和研究了常山，但遇到同样问题：虽然抗疟作用强，呕吐的副作用也很强，未能克服而不能推广应用。但是，研究常山的路径和方法，基本也是研究青蒿和青蒿素的方法。

青蒿(Artemisia annua)不仅记载于古代中药书中，而且在1950年代和1960年代，中国民间也有使用的记录。屠呦呦研究小组的余亚纲梳理过可能的抗疟中药，开列了有808个中药的单子，其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方，青蒿提取物有60%到80%的抑制率，但不稳定。屠呦呦给自己研究小组提供的清单含多个中药，包括矿物药：黄丹、雄黄、硫黄、皂矾、朱砂等；动物药：鼠妇、地龙、蛇蜕、穿山甲、凤凰衣等；植物药：地骨皮、甘逐、黄花、菱花、鸦胆子、青蒿、马鞭草等。1971年初，余亚纲从抗疟科研小组调出去研究支气管炎。屠呦呦研究小组后来也观察到青蒿的效果，但水煎剂无效、95%乙醇提取物药效仅30%到40%。应该附带指出，有些古书曾记载热水煮青蒿用于治疗疟疾，这种不可靠的记载妨碍了发现中药的真正作用。

1971年下半年，屠呦呦本人提出用乙醚提取青蒿，其提取物抗疟作用达95%到100%，这一方法是当时发现青蒿粗提物有效性的关键。1972年3月，屠呦呦在南京“523任务”的会议上报告这一结果，获得大家注意，但并未成为唯一的重点，会议总结时组织者建议“鹰爪要尽快测定出化学结构，并继续进行合成的研究；仙鹤草再进一步肯定有效单体临床效果的基础上，搞清化学结构；青蒿、臭椿等重点药物，在肯定临床效果的同时，加快开展有效化学成分或单体的分离提取工作”。

其后，屠呦呦研究小组的工作集中于青蒿。倪慕云先试图获得青蒿中的活性化合物，以后钟裕容成功地获得结晶“青蒿素II”（后称青蒿素），屠呦呦于1974年2月份在中医研究院召开的青蒿座谈会（中医研究院中药研究所、山东中医药研究所、云南省药物研究所共同参加）上提到了青蒿素II的分子式。从明确青蒿乙醚中性提取物（黑色胶状物，抗疟有效组分）的抗疟效果到获得青蒿素（白色针状结晶，抗疟有效单体），从而确定了抗疟分子。

屠呦呦研究小组成员还与其他研究组合作，其中起重要作用的有中国科学院上海有机所、中国科学院生物物理研究所等，分析青蒿素分子、解析其结构。这些研究小组发现青蒿素是一种新型的倍半萜内酯。在1972年获知屠呦呦小组青蒿粗提物有效的信息后，山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作，云南省药物研究所独立分别进行青蒿的提取工作。山东省中医药研究所和云南省药物研究所分别获得抗疟有效单体，并命名为“黄花蒿素”（山东）和 “黄蒿素”（云南）。1974年初，北京的青蒿素、山东的黄花蒿素和云南的黄蒿素初步被认为相同的药物。

很重要的是，根据我们对青蒿素发现历史的分析，虽然有很多争论，但无异议的是：1）屠呦呦提出用乙醚提取，对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键；2）具体分离纯化青蒿素的钟裕容，是屠呦呦研究小组的成员；3）其他提取到青蒿素的小组是在会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的，获得纯化分子也晚于钟裕容。

有关青蒿素的历史回顾很多。一个药物的发现，除了确定粗提物有效以外还有提纯、药理、结构、临床等部分。屠呦呦的工作有前人的基础，她的研究小组其他成员有重要贡献。也不能忽略其他研究小组和科学家的重要作用。例如，中医研究院曾学习云南和山东的青蒿素提取工艺。在中医研究院用自己提取的结晶做临床实验结果不够理想并发现毒副作用时，云南药物所罗泽渊等人提供的结晶通过广州中医药大学的李国桥等人明确其对恶性疟尤其是脑型疟有效。而现在使用较为广泛的蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素的衍生物则是由中国科学院上海药物所李英等和广西桂林制药厂刘旭等于1976年后多年研究的结果。

本文集中于一点：屠呦呦在青蒿素的发现过程中起了关键作用。

我们希望其他历史学工作者进行更深入和全面的研究，让人们知道“523任务”组织者和其他主要贡献者的工作。

三氧化二砷和张亭栋

砒霜的化学成分为三氧化二砷。

用砒霜治病，中药有传统，西方也曾用过。含砷的中药有砒霜、砒石、雄黄、雌黄等。北宋的《开宝详定本草》、明朝李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性。西方在十九世纪和二十世纪三十年代也曾用三氧化二砷治疗白血病，但未获普遍接受。

在巡回医疗过程中，哈尔滨医科大学第一附属医院的药师韩太云从民间中医得知用砒霜、轻粉（氯化亚汞）和蟾酥等治疗淋巴结核和癌症。1971年3月，韩太云将它们改制水针剂，称"713"或"癌灵"注射液，通过肌肉注射，对某些肿瘤病例见效，曾在当地风行一时，但因毒性太大而放弃。

哈尔滨医科大学附属第一医院中医科的张亭栋与韩太云合作继续此工作。1972年后，张亭栋等一方面主要集中做白血病，而不是无选择地应用于很多疾病，另一方面他们分别检测“癌灵”的组分，发现只要有砒霜就有效，而轻粉带来肾脏毒性、蟾酥带来升高血压的副作用，后两者无治疗作用。

他们的第一篇论文发表于1973年。张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在《黑龙江医药》报道他们用“癌灵注射液”（以后也称“癌灵1号”）治疗6例慢性粒细胞白血病病人。他们明确知道主要用了砒霜的化学成分“亚砷酸（三氧化二砷）”和微量“轻粉（氯化低汞）”。经过治疗，6例病人症状都有改善，其中一例为慢性白血病发生急性变的患者也有效。该文还提到还在研究对急性白血病的治疗效果。

1974年，他们以哈医大一院中医科和哈医大一院检验科署名在《哈尔滨医科大学学报》发表“癌灵1号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察”，总结从1973年1月至1974年4月对不同类型白血病的治疗效果，发现“癌灵1号”对多种白血病有效、对急性白血病可以达到完全缓解。1976年哈医大一院中医科曾撰文“中西医结合治疗急性白血病完全缓解五例临床纪实”，介绍5例经治疗后完全缓解的患者的诊治过程及各种临床表现。

1979年，荣福祥和张亭栋在《新医药杂志》报道“癌灵1号”治疗后存活4年半和3年的两例病人，皆为急性粒细胞性白血病。

1979年张亭栋和荣福祥发表他们当年的第二篇论文，在《黑龙江医药》，题为“癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病”，总结他们从1973年至1978年治疗急性粒细胞型白血病共55例。其中1973年至1974年单用“癌灵一号”治疗23例，1975年至1976年用“癌灵一号”加其他中药和少量化疗药物治疗20例，1977年至1978年用“癌灵一号”加其他中药和加少量化疗治12例。对每一个病例，他们都根据血象分型，有明确的疗效观察。全部55例都有不同程度的好转，缓解率70%，12例完全缓解，对病人的毒副作用小。他们还用十倍于成人的剂量，给12只家兔注射“癌灵一号”，未见心、肝、脾、肾毒性作用。如果说，1973年的论文是他们发现“癌灵一号”的开创性论文，1979年这篇就是张亭栋等有关 “癌灵一号”的代表性论文。

有三个重要问题值得讨论：1）张亭栋等是否确切知道治疗癌症的作用来源于“癌灵一号”，而不是同时使用的其他中药和化疗西药；2）他们是否意识到“癌灵一号”的作用来源于三氧化二砷，而无需汞；3）他们是否知道三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病的作用。

这三个问题，在1979年《黑龙江医药》杂志中可以看到张亭栋和荣福祥有明确答案：1）有三例病人（一位成人、两位儿童），单纯使用“癌灵一号”，不用其他中药、不用化疗西药，也显示疗效，其中当时儿童存活已经4年，成人已存活9个月。在使用其他中药时，他们也指出其他中药并非治疗白血病、而用来支撑病人身体状况；2）在第11页，他们指出“癌灵一号”之有效成分为三氧化二砷；3）在第10页和第11页，他们两次明确指出对早幼粒型白血病效果最好。

可以说，到1979年，张亭栋和不同的同事合作发表的论文，清晰地奠定了我们今天的认识：三氧化二砷可以治疗白血病，特别是急性早幼粒白血病（法国-美国-英国FAB分型的M3型白血病，也即acute promyelocytic leukemia，APL）。

1981年哈尔滨医科大学附属第一医院中医科（文章最后注脚标明指导：张亭栋；执笔：李元善，胡晓晨；参加人：李明祥，张鹏飞，荣福祥，孙洪德，李会荣，吴云霞，检验科血研究室）在《黑龙江中医药》发表“癌灵1号结合辨证施治治疗急性粒细胞白血病73例临床小结”，报道“癌灵一号”对急性粒细胞白血病完全缓解率达24%、总缓解率达86%。1982年的全国中西医结合治疗白血病座谈会上，张亭栋、李元善交流了“癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床实验研究—附22例完全缓解分析”和“98例非淋巴细胞白血病分型与临床疗效探讨”。

1984年，张亭栋和李元善在《中西医结合杂志》发表“癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床分析及实验研究”，总结他们1972年以来治疗的81例急性粒细胞白血病，分析其中完全缓解的22例。他们指出，完全缓解的22例中，7例为M2型，15例为M3型白血病。他们也再次指出“以M3型效果尤为显著”。1985年张亭栋撰写“癌灵1号（713）注射液治疗急性非淋巴细胞白血病临床观察及实验研究”。

1991年在《中医药信息》杂志，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王钦华、李金梅、冯秀芹发表“癌灵1号结合中医辨证施治急性早幼粒白血病长期存活16例报告”，应该是延伸1984年张亭栋和李元善的文章。他们报道从1974年到1985年以“癌灵一号”治疗急性早幼粒白血病32例，19例完全缓解，16例存活超过五年。

1992年，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋在《中国中西医结合杂志》发表“癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例”，作为“经验交流”，实质相同于1991年论文。比较奇怪的是，英文文献基本都引用这篇文章。该文同1991年论文一样都是中文，内容不过是1991年论文的简介，而实际发现最早发表于1973年，到1979年已明确了对APL的作用最好。而1992的论文在本质上与1979年的文章无差别，既没有改变所用的药物成分、也没有改变适应症。可见国际同行对于此一重要发现的年代毫不知情。

张亭栋研究的几个问题

张亭栋等当时的研究没有设置同时对照。这是因为他们不知道对照的规范，还是觉得不能用不治疗作为对照？1982年，张亭栋在《中西医结合杂志》发表的评论，显示他知道医学研究的规范，但他指出“对于较严重疾病的患者建立对照组，即使是建立无害的‘空白对照’，也是不允许的，只能用平素认为较好的疗法与新疗法来对照观察。而对于某些‘绝对’的治疗也可以不必选用对照组，如对急性白血病或其他恶性肿瘤等”。张亭栋这种说法有些人会接受，有些人不会接受，但其道理很清晰。

张亭栋的临床实验设计与同期的国内外研究相比如何？1973年法国Bernard等用柔红霉素的新疗法是与过去疗法比较。1983年到1986年国外的几个病例，也都无对照而发表，它们是：美国Flynn等（1983）、瑞典的Nilsson（1984）、荷兰的Daenen等（1986）、美国的Fontana等（1986）。人们熟知的1988年王振义课题组对24位病人的报道，也未设对照。所以，张亭栋等在1973年到1979年的工作，并不低于同期国内外临床研究的标准。

中医理论（CMT）是否对于三氧化二砷治疗白血病有指导作用？如果我们今天复习这些文献，看不到中医辨证分型对三氧化二砷治疗白血病的意义。比如，他们谈到对急性白血病的中医分为五型，而治疗时使用三氧化二砷并无差别，对其他辅助的中药，也许这些分型起作用，虽然也待证明。而西医对白血病的分型才对他们找到适应症起了作用。他们完全放弃中医辨证分型以后，适应症和效果更确切。有趣的是，张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在1973年的第一篇论文完全没谈中医理论，而其后发表的多篇论文含中医辨证分型。奇怪的是，虽然他们说治疗作用来源于三氧化二砷，但他们直到1996年才完全放弃轻粉（氯化亚汞）。是他们考虑了中医理论、还是不愿改已经证明有效的药方？

诚然，未能证明中医理论并非否认中医理论，但是，从这两个药的例子中我们尚不清楚中医理论对中药的科学研究是否必需。

中国对于急性早幼粒白血病治疗的贡献

急性早幼粒白血病（APL），曾被认为是白血病中比较凶猛且易致死的一种。1973年，法国巴黎第十大学的Bernard等报道他们自1967年以来用西药（daunorubin，柔红霉素）治疗APL的结果。此后蒽环类抗生素(anthracycline，包括柔红霉素)和阿糖胞苷（cytosine arabinoside）的化疗方案成为世界上治疗APL的主流方法。1973年张亭栋等发现三氧化二砷（As2O3）对白血病的治疗作用，至1979年完全清楚其最佳适应症为APL。

1983年，Koeffler 总结了多种化合物（包括维甲酸）在体外细胞培养对人白血病细胞的分化作用。1983年，美国明尼苏达大学的Flynn等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL病人，缓解了白血病、但病人后因其他缘故去世。1984年，瑞典Lund大学医院内科的Nilsson报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。1986年荷兰的Daenen等报道用顺式维甲酸治疗一例APL。1986年美国西弗吉尼亚大学的Fontana等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。

1985年，上海第二医科大学王振义用全反式维甲酸治愈一例5岁白血病儿童。1987年王振义课题组在英文版《中华医学杂志》报道用全反式维甲酸（合并其他化疗药物或单独）治疗六例APL病人。1988年，王振义课题组在美国《血液》杂志发表论文，总结他们用全反式维甲酸治疗24例APL病人，获得完全缓解。这篇论文使全反式维甲酸在国内外较快得到重复和推广，为APL病人带来福音。

1995年，大连解放军中医血液病专科中心黄世林、郭爱霞、向阳、王晓波和大连医科大学附属第一医院的林慧娴、富丽等在《中华血液学杂志》发表“复方青黛片为主治疗急性早幼粒白血病的临床研究”，以复方青黛片治疗60例APL，完全缓解率达98%。所用中药复方含青黛、太子参、丹参、雄黄，其中雄黄含硫化砷(arsenic disulfide)。

1996年2月，哈尔滨医科大学第一临床医院的张鹏、王树叶、胡龙虎、施福东、邱凤琴、洪珞珈、韩雪英、杨惠芬、宋颖昭、刘艳平、周晋、金镇敬在《中华血液学杂志》发表“三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病”，总结他们自1992年至1995年用三氧化二砷（不含汞）治疗130例APL病人中完成一个及以上疗程的72例。初治患者完全缓解率为73%，复发患者完全缓解率为52%，与全反式维甲酸无交叉耐药。

1996年8月1日美国《血液》杂志发表陈国强、朱军、石学耕、倪建华、仲豪杰、Si GY、金小龙、唐玮、李秀松、熊树民、沈志祥、孙GL、马军、张鹏、张亭栋、G Claude、陈赛娟、王振义、陈竺的合作论文，报道陈竺、王振义、陈赛娟等带领上海血液研究所，用体外培养白血病细胞，开创对三氧化二砷治疗白血病作用的分子机理研究。

1997年，徐敬肃、段秀锦、徐莹、辛晓敏、宋晓红、张庭栋（原文笔误“张亭栋”的名字）在《中国血液学杂志》报道对于一例反复发作三次的APL病人，每次用“癌灵一号”，获得20年存活。

1997年《血液》杂志发表上海的沈志祥、陈国强、倪建华、李秀松、熊树民等论文，他们用纯三氧化二砷治疗15例APL，其中10例只用三氧化二砷，取得90%的完全缓解率。

1998年，世界最权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表美国纽约的Sloan-Kettering癌症纪念医院和康奈尔医学院的Soignet等的论文。他们给常规化疗后复发的12例APL病人使用三氧化二砷，观察到11例完全缓解，其机理可能和细胞部分分化和细胞凋亡有关。

NEJM文章导致国际医学界广泛接受三氧化二砷对APL的治疗作用，起到了此前20多年中国医生在中文杂志上未能起到的作用。

迟迟未至的认同

以屠呦呦和张亭栋为代表的研究人员做出的成果都得到了普遍应用，直接产生了治病救人的效果。

但是，由于不同的原因，两位科学家个人没有获得中国充分的认可，也缺乏国际肯定。

青蒿素的发现和应用，广为人知。而屠呦呦的贡献，却一直有争议。其原因还待更多史家细究。一个重要的文化问题是，面对重要的发现，出现矛盾时，中国的有关部门不是确切地搞清楚各人的功劳而是回避矛盾、袖手旁观，导致缺乏认可。而国外的科学家和医药界不可能搞清楚中国内部刊物和会议的记录。

我们在研究青蒿素历史过程中读了中国有关部门没有费时研读的材料。矛盾和不清有多个来源。与齐心协力的“两弹一星”大计划不同，青蒿素的研究矛盾不断，有不同研究小组之间矛盾，也有研究小组内部不同成员之间的矛盾。当时的研究人员，因为文革的原因，一般年资都比较低，屠呦呦作为研究小组负责人仅为“实习研究员”，文革后才晋升为副研究员。

论文写作不及时、发表不规范。在此，文革的阴影很明显。常规科学实践中（无论是彼时的西方还是现在的中国），屠呦呦在1972年3月不一定要在发表论文以前在会上共享结果，而可以先发表乙醚提取的文章以后在共享。她的研究小组也应该会先发表钟裕容纯化获得青蒿素晶体的文章。这两篇文章应该建立屠呦呦小组的发现优先权。而实际上，起初她们在关门会议上报告，等到1977年才发表第一篇中文论文，而且还是以“青蒿素协助组”的集体笔名。英文论文更滞后到1982年，用“青蒿素及其衍生抗疟药合作组”的集体笔名。这样埋下了进一步争议的伏笔。

当然，如果按现在作者先发表论文再与他人分享的常规，争论会少很多，容易为作者评功。不过，这样对有些病人并不一定是最好：如果都要等一家发了论文，其他课题组才能用药，有些病人那时就不可能及时用药而无治疗机会、甚至可能因此丧生。

从多个来源的信息提示，屠呦呦突出自己作用时未充分肯定其他研究小组和自己研究小组其他成员的作用，包括她后来的出版物引用文献时，将他人的名字省略、自己的名字前移，也为 “523任务”其他参与者所诟病。我们作为无争议方试图和屠呦呦交流也有一定困难，不理解她把中医研究院的原始材料至少有段时间收藏在自己家，不愿给我们看。

张亭栋虽然被《纽约时报》报道过，但未受中国的肯定，在国际学术和医学界也基本继续默默无闻，其原因不在于矛盾。他的研究小组，有人（孙鸿德）提出过专利争议，但时间比较晚、且未获法庭赞同。从1973年开始发表的论文可以看到，张亭栋的关键作用很清晰。他未被很好地认可，可能与他工作地点有关，也和他英文论文较少、缺乏国际视野和国际交流有关。不能完全排除他本人未充分意识到其工作重要程度的可能性。

1998年，在《中西医结合杂志》，陈国强、陈赛娟、王振义、陈竺在专题笔谈中介绍“自70年代初期，哈尔滨医科大学（以下简称哈医大）在临床实践中发现三氧化二砷（简称氧化砷）治疗急性早幼粒白血病（APL）有效。近两年来，我们与哈医大合作，应用氧化砷注射液治疗对全反式维甲酸（ATRA）和常规化疗药物耐用的APL复发病人”，肯定了哈医大的工作。

但几乎所有英文文献作者似乎都不知道张亭栋的关键作用，引用的文献不提他的名字。而且，几乎所有英文文献并不知道张亭栋早在1973年到1979年就已经发表论文，报道他们发现三氧化二砷治疗白血病的作用。很多英文文献，包括国内学者在国外发表的文献以及国外学者的文献，都将三氧化二砷治疗白血病的发现引用成1992、甚至1996年。例如，重复中国结果、也非常有助于将中国发现推到世界的1998年Soignet等的论文，在摘要中说中国有两篇报道三氧化二砷治疗APL的文章，在引言中称中国最近有报道三氧化二砷可以引起APL完全缓解，然后引用了孙鸿德等1992年《中西医结合杂志》的短篇“经验交流”、张鹏等1996年《中国血液学杂志》、沈志祥等1997年《血液》等论文，而未引用张亭栋发表于1973和1979的文章。

1996年《科学》记者对三氧化二砷的介绍，虽然介绍了张亭栋，但说他的文章发表于1992年。

张亭栋本人很少发表英文论文。2001年，张亭栋和陈国强为共同第一作者（其他作者为王铸钢、王振义、陈赛娟，通讯作者为陈竺）在国际期刊《癌基因》发表论文，介绍三氧化二砷。在引言中，他们称最近发现三氧化二砷对APL的作用，引用陈国强等1996年《血液》论文。在正文第二页内，说三氧化二砷的研究始于1971年，但未引用文献。号称治疗了一千多不同癌症的病人，观察到对几种癌症的作用，包括“慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、食管癌、和特别是APL”，但也未引用文献。然后，文章说对APL作用的初步报道于1992年，也是引用孙鸿德的“经验交流”。这样，张亭栋本人作为第一作者的英文文章就未引用自己1970年代的几篇文献，全部淹没了自己在1973年和1974年公开发表的三氧化二砷对白血病的疗效、和1979年明确提出对APL疗效最好的发现。

2002年朱军、陈竺、Lallemand-Breitenbach、de The等在《自然综述癌症》介绍砒霜治疗作用时，在插图中显示了1970年代张亭栋的里程碑工作，但引文是孙鸿德等（1992）和张鹏等（1996）的论文，在参考文献中孙鸿德文章下注明它“证明三氧化二砷治疗APL作用的第一篇论文”）。

因为1992和1996这两篇文章是中文文章，而且它们未引用1970年代的文献，所以，国外学者即使请人翻译这两篇的全文、也不能从中知道原始文献。

王振义和陈竺2008年在《血液》杂志综述APL研究进展，对于三氧化二砷对多种癌症的治疗，引文为朱军等（2002）的文章。对三氧化二砷治疗APL引文为孙鸿德等（1992）、以及张鹏等(1996)、陈国强等(1996)、沈志祥等(1997)、牛等(1999)。

因此，张亭栋的作用和发现年代，在国际上几乎不为人知。

肯定张亭栋和屠呦呦的意义

中国和世界肯定张亭栋和屠呦呦等，不仅是对他们迟到的感谢，也有利于中国和世界认识中药是尚未充分开发的宝库。人们必须研读中文文献，可能还需透过几层迷惑，才能发现哪一个药是针对哪一个疾病，正如屠呦呦和张亭栋在1970年代所做。

直接提示我们的是：可以通过研究确定三氧化二砷是否确实还有其他治疗作用。因为张亭栋和其他中国研究者曾报道三氧化二砷可以治疗多种癌症，包括肝癌、食管癌、胃癌、结肠癌、淋巴肉瘤等。比如，方锦声等1981年在《江苏省医学科学情报所》总结其对42例晚期原发性肝癌的治疗作用，“癌灵一号”加外科手术的三年存活率为42%，其中5例生存超过5年，而单纯手术的三年存活率为8%，无超过5年者。1988年李元善、张亭栋、王兴榕、刘旭在《肿瘤防治研究》报道他们在体外细胞培养观察到“癌灵一号”对肝癌细胞系的作用。

间接提示：严格地研究其他中药成分的作用，可能还会有更多发现。比如中国一些医院模模糊糊用的一些药、和很多企业马马虎虎地制造和推销的一些药，如果经过严格检验和研究，可能会更明确适应症、有更好疗效，世界才能接受，真正适合的病人才能得到帮助。

研究 “523任务”的历史，有助于了解中国大科学计划、大协作的优点和缺点。“两弹一星”是成功的例子，青蒿素的经验并不同于两弹一星。而彼时还有遍布全国的“气管炎办公室”、“慢性老年性肺心病”等课题，耗费的人力、物力不少，是取得了我们大家不熟知的成果，还是结局不乐观？汲取这些先例的经验和教训，对目前的多个大项目，也许有所裨益。

如果屠呦呦和张亭栋获得了中国的广泛认可、甚至世界的肯定，我们希望，中国大众不能简单地英雄崇拜，更不应该否认其他人的工作。在青蒿素发现过程中，很多人参与并作出重要贡献，包括“523任务”组织者，也包括云南的罗泽渊，山东的魏振兴，广东的李国桥，北京的李鹏飞、梁丽，上海的吴照华、周维善和吴毓林等。屠呦呦研究小组的钟裕蓉、余亚纲、倪慕云也有重要贡献。解放军战士、农民是早期临床疗效的志愿者，而那时志愿的程序不同于现在。

最重要的是，这些药物救了成千上万人的生命，我们应该推崇他们的工作、肯定他们的成就。科学，有着客观的标准，通过争论可以将我们带近真理。