人们长期感兴趣疾病产生的原因，不仅仅是为了诊断和治疗，而且是科学研究的问题、也出于对自然的好奇。
病原体感染、人体自身分子出现问题，可能是最常见的两类原因。
意识到人类自身分子出现问题，不过一百多年的历史。
而命名“分子病”，是1949年，美国化学家鲍林（Linus Pauling，1901-1994）。
鲍林是科学天才。在化学上有重要创见(如化学键的杂化轨道），在生物物理上用X线衍射分析蛋白质结构而提出蛋白质的alpha 螺旋（1954年诺贝尔化学奖），也参与DNA结构解析但被年轻的Watson和Crick超越。他的化学教科书风靡全球。他因为反对滥用核武器、主张裁军而被美国右派所痛恨。
鲍林培养了很多化学家和生物学家。
在他的科学生涯中，有个对他来说相对较小的贡献:提出分子病的名词和概念。
今天，这个名词很少被使用。原因是：分子病举目皆是，似乎没有必要使用这一名词和概念。
但是，1949年，它可是非常新颖，其后几十年也有意义。现在普遍到了无需再提的程度，说明他当年在这一概念上的正确和先见。
历史上，并非鲍林第一个发现分子病。
黑尿病是第一个被科学详细研究的分子病。它是先天代谢性疾病。
但鲍林是第一个提出分子病名词和概念的科学家。
我们现在知道，分子病既不限于先天疾病、也不限于代谢疾病。
例如，癌症都是分子病。癌症都有基因突变，而且现在认为所有癌症都是基因突变所造成。
鲍林老年时期有些观点可能不对，如有关维生素C的。会不会因为他有某种分子病，而导致老年有些糊涂？
最后说明：Pauling因为研究镰刀状红细胞贫血而提出分子病的名词，但在他之前有科学家（包括Garrod等）已经研究分子变化导致人类性状改变（婴儿黑尿病因为无伤大雅，不一定是病，但确实性状改变）。
以下节选自饶毅《生物学概念与途径》第四章
4.4 基因突变与蛋白质中氨基酸变化
果蝇或红色面包菌如果有健康要求的话，它们的一些突变也就是其遗传性疾病。
红细胞通过血红蛋白（hemoglobin，Hb）在肺部与空气交换获得氧气，依赖血液到人体各个部位，释放氧气。血红蛋白蛋白质具有四个亚基，两条a链、两条b链。血红蛋白功能降低是贫血的原因之一。1911年，美国芝加哥医生报道第一例后来称为“镰刀状红细胞贫血”的病例（Herrick，1910），至1922年共四例（Washburn，1911；Cook and Meyer,1915；Mason, 1922），皆非裔而被误认为只有非裔发病。
南非出生的牛津大学遗传学家Anthony Allison（1925-2014）发现在非洲不同地区生活的人有不同，镰刀状红细胞贫血者在疟疾高发区多于疟疾低发区，可能因为其疟疾抵抗力更高（Allison，1954; Allison，2004）。
1949年，对镰刀状红细胞贫血的研究在遗传和化学上都有突破。家系分析显示镰刀状红细胞贫血是单基因的隐性遗传病（Beet，1949; Neel，1949），一条染色体携带突变者无症状、两个染色体的等位基因都突变才发病。化学家鲍林（Linus Pauling，1901-1994）通过对比病人和正常人血红蛋白在不同pH环境下的电泳行为，揭示镰刀状红细胞贫血的血红蛋白（HbS）不同于正常人的血红蛋白（HbA）（Pauling et al., 1949）。鲍林因此提出“分子病”的概念。
因为德国迫害犹太人而被迫于14岁移民英国的Vernon Ingram（1924-2006）背景是化学，偶然因素得到奥地利移民英国犹太科学家Max Perutz（1914-2002）的许可于1952年到英国剑桥的卡文迪许实验室工作（Ingram，2004）。卡文迪许实验室当时的主任是发明X线衍射分析分子结构的小布拉格（W. Lawrence Bragg，1890-1971），他鼓励用X衍射分析生物分子的晶体结构。1947年，Perutz和John Kendrew（1917-1997）在卡文迪许实验室用英国医学研究委员会（MRC）的经费建立了生物系统分子结构研究单元（1957年改称MRC分子生物学实验室）。1948年物理学家Hugh Huxley（1924-2013）加入（带来了肌肉研究的突破），1949年英国物理学家Francis Crick（1916-2004）到Kendrew实验室做博士后，1951年美国遗传学家James Watson（1928-）加入。Ingram加入的正是物理学家和化学家在改变生物学的时间和地点。
Perutz长期用X线衍射的方法解析血红蛋白的结构，其中包括改进方法。Ingram很快完成了Perutz交给的课题，正在缺课题的时候，自己用胰蛋白酶把血红蛋白切成多个片段。Allison把镰刀状红细胞贫血患者的血红蛋白（HbS）课题带到剑桥，他试图研究HbS的晶体结构。Perutz和Crick建议Ingram用上自己的血红蛋白片段分析方法来帮助分析HbS（Ingram，2004）。Ingram对比了作为正常人自己的HbA和Allison留下的HbS样本。他首先用胰蛋白酶，它水解蛋白质中赖氨酸和精氨酸的羧基端，可以把HbS水解为26个片段（胰蛋白酶解肽，tryptic peptides），将一个当时较难分析的大的蛋白质变成较小的片段，然后将片段进行电泳分析。他进行了双向电泳，第一向在特定pH下根据电荷进行分离，第二向与第一向垂直，用丁醇和醋酸混合溶液受不带电氨基酸侧链影响分离片段。最后通过观察肽段的电泳行为，比较HbA和HbS的差别（Ingram，1956；Ingram，2004）。他发现，HbS只有一个肽段与正常不同（Ingram，1956）。
进一步分析这一肽段，他发现只有HbS与HbA的差别只是一个氨基酸（Ingram，1957）。只是血红蛋白b亚基的第六位氨基酸由正常人的谷氨酸变成了HbS的缬氨酸。更多的研究表明还有多种血红蛋白基因的突变造成不同的贫血。
由镰刀状红细胞贫血的分析，更清晰了基因与蛋白质的关系：基因突变影响蛋白质所含氨基酸的组成和序列。
4.1 基因与表型的关系
英国医生Archibald Garrod（1857-1936）更为明确地提出基因与酶的关系。Archibald Garrod于1897年接触到一例黑尿症患者，从此开始研究黑尿症（alkaptonuria）。在1859年Bödekerl发现黑尿症、1891年Wolkow和Baumann确定造成黑尿症的化学分子（homogentesic acid，尿黑酸，2，5二羟苯乙酸）基础之上，Garrod收集了当时有记载的31例，指出黑尿症有家族聚集倾向（Garrod，1899）。他指出黑尿症不是感染造成，而是人体本身的代谢出现异常、人与人之间可以有化学差异（Garrod，1901）。他发现近亲繁殖家庭发病率提高（Garrod，1901），符合孟德尔遗传规律、为常染色体隐性遗传（Garrod，1902）。1908年，他在皇家内科医生学院Croonian讲座系列演讲，总结包括黑尿症、白化病在内的多个先天代谢疾病，提出“先天性代谢错误”（Garrod，1908）。
1932年，黑尿症被确定为单基因突变为主（Hogben，Worrall and Zieve，1932）。导致黑尿症的基因突变编码尿黑酸1，2二氧化酶（homogentisate 1,2-dioxygenase，HGD）。HGD催化尿黑酸成为马来酰乙酰醋酸。HGD基因突变造成HGD酶失去功能，结果是尿黑酸过多（La Du et al., 1958）。编码HGD的基因位于人的三号染色体（Pollak et al., 1993；Janocha et al.,1994）、小鼠的十六号染色体（Montagutelli et al.,1994）