高级认知的基因分析两篇：视觉变换的基因分析和视觉轮廓整合效应的基因分析
饶毅实验室和方方实验室在探索人类的视觉认知行为的生物基础方面开展合作，在《神经科学杂志》发表文章
北大脑科学 2018-09-25 08:51 北京
这张图，你看到的是一个花瓶、还是两张人的侧脸？
仔细观察它一段时间，你会发现，有的时候看到的是白色花瓶，有的时候又是黑色的两张人脸，而且随着时间推移，似乎看到的图像会在花瓶和人脸之间来回自动切换，但是，在任一特定时刻，你只能看到花瓶或人脸中的一种。
这一变换不是图像的问题，而且也不是你眼睛的问题：眼睛的视网膜接收到的物理刺激是恒定不变的。
那么，变换在哪里？在你的大脑里。变换不定的是我们大脑中的知觉的图像。
这一独特而有趣的视觉认知现象称为视知觉双稳态，有名的知觉双稳态例子除了前面的人脸花瓶外，还有Necker立方体：由于缺乏深度信息，该立方体既可以被看作左图朝左上方凸出，也能视为右图向右下方凸出。
而当双眼分别呈现不同的图像刺激时，大脑知觉到的图像在一只眼的影像停留几秒钟后又会被另一只眼的影像所取代，往复交替，两只眼睛均力争使自己接收到的图像刺激在大脑的知觉中占主导地位，这一现象被形象地称为“双眼竞争”。
视知觉双稳态现象在1832就被研究者Necker以Necker立方体为例展开了科学、系统地描述(1)。1838年，另一位研究者Charles Wheatstone则利用自制的立体镜首次系统地研究了视知觉竞争的另一分支——双眼竞争(2)。
知觉竞争可以被大脑自上而下地主观控制(3,4)。人类知觉切换速率的快慢和主观控制能力的强弱存在巨大的个体间差异。一些精神疾病（如双向情感障碍、自闭症）的患者会表现出与常人不同的知觉竞争模式(5-9)，表现在知觉切换速率快慢、在每个知觉状态下停留的时间长短等方面，因此，研究知觉竞争的生物学基础可能有助于我们寻找这些特定精神疾病的生物学标记(10)。对人类视知觉竞争及其主观调控的认知科学研究，一直以来都依赖于心理学行为实验和包括脑电图、脑磁图、脑核磁共振成像等在内的脑成像研究(11-13)，鲜少涉及遗传学方面的探索。
2018年，北京大学饶毅实验室和方方实验室的陈碧清、朱子建、娜仁等人，对近3400人的中国汉族大学生群体的知觉切换行为和大脑的主观调控进行了系统研究，他们选取了经典的Necker立方体和基于红蓝立体眼镜的双眼竞争两种视知觉竞争的实验范式，并探究了Necker立方体的知觉切换速率受大脑自上而下主观调控的影响。通过分析这些被试的行为和基因组数据，他们发现个体的自发知觉切换速率具有约25%的遗传力，为将知觉切换速率作为潜在的精神疾病生物标记奠定了遗传基础。接着，研究人员在2441人的大样本中从多个水平进行全基因组关联分析，并用943人的样本进行验证，挖掘出PRMT1、OR11A1、OR1L6等基因与自发知觉切换速率相关，单核苷酸多态性位点rs184765639、rs75595941、基因MIR1178等则与主观调控强度有关联(14)。进一步的大脑核磁共振结构成像实验揭示，rs184765639的不同基因型个体的左侧尾部中额叶的皮质表面积存在差异。耐人寻味的是，虽然双眼竞争和Necker立方体两者之间存在少量共有的关联基因和相关信号通路，但是从行为和遗传两个角度一致性地发现，视知觉竞争的不同范式之间的相关性并不高（相关系数不到0.3），意味着不同知觉竞争范式存在不完全相同的生物学机制。
该文题为Genomic analyses of visual cognition: perceptual rivalry and top-down control，2018年9月21日在线发表于Journal of Neuroscience（《神经科学杂志》）。饶毅实验室和方方实验室在利用基因组学研究方法来探索人类的视觉认知行为的生物基础方面开展合作，这是他们第一篇合作论文，结合了饶毅实验室的遗传分析特长和方方实验室的视觉认知特长。合作单位为重庆医科大学。
饶毅实验室研究人类认知行为的分子基础，这篇视知觉竞争的全基因组关联研究是饶毅实验室发表的第四篇关于人类认知的研究、第三篇人类认知遗传分析的文章。其中发表的第一篇为2016年朱子建等在Cognition（《认知》）杂志上有关人类记忆干扰与再巩固机制的论文(15)，饶毅与心理系吴艳红教授为共同通讯作者；第二篇为2018年陈碧清等在Journal of Human Genetics（《人类遗传学杂志》）发表的人类从众行为的全基因关联分析研究(16)，通讯作者为饶毅；第三篇为2018年朱子建、陈碧清等发表于European Journal of Human Genetics（《欧洲人类遗传学杂志》）的人类记忆的全基因组关联分析研究(17)，通讯作者为博士毕业研究生朱子建和陈碧清。2018年最新这篇《神经科学杂志》论文的通讯作者为北京大学麦戈文脑研究所的饶毅和方方两位教授，饶毅实验室的博士毕业生陈碧清和朱子建、方方实验室的博士毕业生娜仁为共同第一作者。
参考文献
1. Necker LA (1832) Observations on some remarkable optical phaenomena seen in Switzerland; and on an optical phaenomenon which occurs on viewing a figure of a crystal or geometrical solid. LXI. The London and Edinburgh Philosophical Magazine and Journal of Science.
2. Wheatstone C (1838) On some remarkable, and hitherto unobserved, phenomena of binocular vision. Philos Trans 128: 371–394.
3. Kornmeier J, Hein CM, Bach M (2009) Multistable perception: when bottom-up and top-down coincide. Brain Cogn 69:138-147.
4. Scocchia L, Valsecchi M, Triesch J (2014) Top-down influences on ambiguous perception: The role of stable and transient states of the observer. Front Hum Neurosci 8:979.
5. Nagamine M, Yoshino A, Miyazaki M, Takahashi Y, Nomura S (2009) Difference in binocular rivalry rate between patients with bipolar I and bipolar II disorders. Bipolar Disorders 11:539-546.
6. Wimmer MC, Doherty MJ (2010) Children with autism’s perception and understanding of ambiguous figures: Evidence for pictorial metarepresentation, a research note. Br J Dev Psychol 28:627-641.
7. Allen ML, Chambers A (2011) Implicit and explicit understanding of ambiguous figures by adolescents with autism spectrum disorder. Autism 15:457-472.
8. Vierck E, Porter RJ, Luty SE, Moor S, Crowe MT, Carter JD, Inder ML, Joyce PR (2013) Further evidence for slow binocular rivalry rate as a trait marker for bipolar disorder. Aust N Z J Psychiatry 47:371-379.
9. Robertson CE, Kravitz DJ, Freyberg J, Baron-cohen S, Baker CI (2013) Slower rate of binocular rivalry in autism. J Neurosci 33:16983-16991.
10. Ngo TT, Mitchell PB, Martin NG, Miller SM (2011) Psychiatric and genetic studies of binocular rivalry: an endophenotype for bipolar disorder? Acta Neuropsychiatr 23:37-42.
11. Pitts MA, Gavin WJ, Nerger JL (2008) Early top-down influences on bistable perception revealed by event-related potentials. Brain Cogn 67:11-24.
12. Parkkonen L, Andersson J, Hamalainen MS, Hari R (2008) Early visual brain areas reflect the percept of an ambiguous scene. Proc Natl Acad Sci USA 105:20500-20504.
13. Watanabe T, Masuda N, Megumi F, Kanai R, Rees G (2014) Energy landscape and dynamics of brain activity during human bistable perception. Nat Commun 5:4765.
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16. Zhu ZJ, Chen BQ, Yan HM, Fang W, Zhou Q, Zhou SB, Lei H, Huang AL, Chen TM, Gao TM, Chen L, Chen JY, Ni DS, Gu YP, Liu JN, Zhang WX, Rao Y (2018). Multi-level genomic analyses suggest new genetic variants involved in human memory. Eur J Hum Genet published online July 3rd, 2018.
17. Chen BQ, Zhu ZJ, Na R, Fang W, Zhang WX, Zhou Q, Zhou SB, Lei H, Huang AL, Chen TM, Ni DS, Gu YP, Liu JN, Fang F, Rao Y (2018). Genomic analyses of visual cognition: perceptual rivalry and top-down control. J Neurosci published online, September 21, 2018
(http://www.jneurosci.org/content/early/2018/09/21/JNEUROSCI.1970-17.2018)
方方、饶毅课题组发表文章 进行视觉轮廓整合效应的基因分析
2019年7月30日，European Journal of Human Genetics（《欧洲人类遗传学杂志》）刊发了北京大学方方实验室和饶毅实验室合作发表的研究论文“Heritability of human visual contour integration — an integrated genomic study”，报道了他们在利用基因组学方法探索人类视觉轮廓整合能力的生物基础方面的重要进展。论文第一作者是饶毅实验室的博士毕业生朱子建和陈碧清、方方实验室的博士毕业生娜仁。
轮廓整合(contour integration)指视觉系统将视野中物理上不连续的刺激整合起来形成整体知觉的过程(图1)。轮廓整合是人类和动物的基本知觉能力,是连接初级感觉加工和高级视觉物体知觉间的关键桥梁。在自然环境中，由于遮挡等原因，空间上连续的视觉信息常常不能完整地投射到视网膜上，而依赖轮廓整合能力将碎片式的知觉信息补足以实现物体识别。轮廓整合失败不仅影响正常的知觉加工，还可能在危急情况下对个体生命造成威胁。轮廓整合能力在人类个体之间存在巨大差异，研究发现轮廓整合能力的强弱与多种精神疾病尤其是精神分裂症相关，因此在一定程度上它可以作为精神分裂症的临近表型，为精神分裂症研究提供信息。
图1.轮廓整合例子。（A）黄色散点由于具有相同的颜色属性因而在知觉上易被整合为连续的环状。（B）尽管右向箭头的中间部分被左向箭头遮蔽，但可以被知觉为是完整的剪头。为考察这一重要性状的生物学基础，本研究对2619名中国大学生被试的轮廓整合能力（实验刺激如图2A）进行了系统研究，使用心理物理法获得了每个被试稳定的知觉整合成绩（图2B），并采用全基因组关联分析（genome-wide association analysis, GWAS）技术考察单个单核苷酸多态性位点（SNP）和基因对轮廓整合的贡献。首先发现常见SNP对轮廓整合的贡献达到49.5%，提示轮廓整合能力具有中等遗传力。进一步，两阶段GWAS研究提示了4个SNP与轮廓整合能力相关（图2C，p < 5×10-8），且发现并验证了两个基因（MIR1178和PABPN1L）与轮廓整合能力的关联关系。其中基因MIR1178在本研究组的同期研究中分别被发现与知觉转换(Chen et al., 2018)及情绪识别能力相关，提示其可能与视知觉能力有重要关系。
图2. 实验刺激及结果。(A)轮廓整合刺激。屏幕上呈现朝向随机的短线，其中特定数目（4-8）的相邻短线按相同朝向排布并组合成朝向为向左或向右45°的线条，如图中红框部分所示（红框在实验时不出现）。(B)轮廓整合朝向判断的心理物理法流程。被试判断每个屏幕中可整合的线条的朝向。(C)探索阶段SNP水平GWAS分析的曼哈顿结果图。横坐标为染色体编号，纵坐标为关联显著性水平，每个点代表一个SNP，其中高于虚线的SNP以红色点表示，代表达到全基因组水平关联显著（p < 5×10-8）。 方方实验室和饶毅实验室在利用基因组学方法探索人类视觉认知的生物基础方面开展了多项合作，结合饶毅实验室的遗传分析特长和方方实验室的视觉认知特长，这是他们的第二篇合作论文。该研究受到国家自然科学基金委、国家科技部、北京科技委和北京大学-清华大学生命科学联合中心资助。合作单位为重庆医科大学。这是饶毅实验室自2015年以来第五篇人类认知的文章、第四篇人类认知的基因分析文章。第一篇为2016年朱子建等在Cognition杂志上有关人类记忆)，第二篇为2018年陈碧清等在Journal of Human Genetics（《人类遗传学杂志》）有关人类从众行为，第三篇为2018年朱子建、陈碧清等发表于European Journal of Human Genetics（《欧洲人类遗传学杂志》）有关人类记忆，第四篇为2018年饶毅实验室陈碧清和朱子建、方方实验室娜仁合作发表在《神经科学杂志》有关视觉变换的基因分析。ReferencesChen, B., Zhu, Z., Na, R., Fang, W., Zhang, W., Zhou, Q., … Rao, Y. (2018). Genomic Analyses of Visual Cognition: Perceptual Rivalry and Top-Down Control. The Journal of Neuroscience, 38(45), 9668–9678. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1970-17.2018Zhu, Z., Chen, B., Na, R., Fang, W., Zhang, W., Zhou, Q., … Fang, F. (2019). Heritability of human visual contour integration—an integrated genomic study. European Journal of Human Genetics. https://doi.org/10.1038/s41431-019-0478-2